2022年6月6日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院干細胞生物學(xué)與再生醫(yī)學(xué)研究中心Jie Na團隊在《Nature Communications》上發(fā)表題為“Integrative epigenomic and transcriptomic analysis reveals the requirement of JUNB for hematopoietic fate induction”的文章，發(fā)現(xiàn) JUNB 是造血內(nèi)皮細胞特化和內(nèi)皮細胞向造血細胞轉(zhuǎn)變的重要調(diào)節(jié)劑。

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人類多能干細胞(hPSC)分化為造血祖細胞(HPC)可以再現(xiàn)人類胚胎的造血功能，并為研究HPC命運的機制提供平臺。遺傳和功能研究揭示了調(diào)節(jié) HPC 形成的各種信號通路和轉(zhuǎn)錄因子。然而，HPC 形成背后的全局轉(zhuǎn)錄控制機制仍然非常模糊。染色質(zhì)重塑和組蛋白修飾對轉(zhuǎn)錄調(diào)控至關(guān)重要。在PSC中，許多控制細胞譜系規(guī)范的發(fā)育基因通常由 H3K4me3 和 H3K27me3 標記，這些基因被稱為“二價”基因，它們在細胞系確定時被迅速激活。剖析 HPC 分化過程中二價基因的動態(tài)可能揭示導(dǎo)致體內(nèi)和體外 HPC 形成的潛在調(diào)節(jié)劑。

在這項研究中，作者全面分析了HPC分化過程中不同階段的全局基因表達、染色質(zhì)可及性、H3K4me3和H3K27me3修飾，還使用單細胞RNA-seq (scRNA-seq)和單細胞ATAC-seq (scATAC-seq)來揭示內(nèi)皮細胞(EC)向造血細胞的轉(zhuǎn)變窗口期間EC和HPC中亞群的轉(zhuǎn)錄組和開放染色質(zhì)特征。綜合分析揭示了造血轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域的順序開放和二價基因的逐步表觀遺傳重編程，描述了HPC分化過程中染色質(zhì)配置和基因表達的時間變化，并鑒定了協(xié)調(diào)HPC生成的調(diào)控因子。他們發(fā)現(xiàn)，JUNB是造血內(nèi)皮專化和內(nèi)皮向造血轉(zhuǎn)化的重要調(diào)節(jié)因子，JUNB 缺乏會顯著抑制體外系統(tǒng)中 HEC 和 HPC 的生成。

綜上所述，作者全面的表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄分析以及綜合分析表明，染色質(zhì)變化在體外HPC分化中起重要作用，導(dǎo)致類似于人類胚胎體內(nèi)造血的HPC形成。本研究豐富了人類系統(tǒng)造血功能表觀遺傳調(diào)控的知識，可能為優(yōu)化體外分化和獲得具有更強大造血潛能的HEC和HPC提供線索。