腸易激綜合征（IBS）是一種常見的慢性胃腸道疾病，其主要臨床特征為長(zhǎng)期或反復(fù)腹痛、腹脹，以及排便頻率和性狀異常。IBS作為一種高度流行性疾病，已經(jīng)影響到全球5-20%的總?cè)丝冢瑖?yán)重降低病患的生活質(zhì)量。該疾病生理病理機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，包括腸道菌群改變、胃腸道感染和腦-腸軸異常等。腸道微生物在IBS中扮演兩面角色，既參與了IBS的發(fā)病機(jī)制，又在調(diào)節(jié)胃腸道黏膜免疫及穩(wěn)態(tài)、腸道運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)生物學(xué)功能等方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

       腸道微生物通過肥大細(xì)胞/COX/PGE2途徑抑制黏膜上皮細(xì)胞中5-羥色胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）的表達(dá)，觸發(fā)IBS癥狀。5-羥色胺（5-HT）是腸道中一種關(guān)鍵性的旁分泌和神經(jīng)分泌信號(hào)分子，在調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、分泌、血管擴(kuò)張、痛覺和炎癥方面起著非常重要的作用，而5-HT信號(hào)通路的終止幾乎完全依賴于SERT將5-HT攝取于胞內(nèi)進(jìn)行降解。IBS患者結(jié)腸5-HT表達(dá)水平升高，而SERT表達(dá)降低，5-HT和SERT的異常表達(dá)可能與IBS臨床癥狀有關(guān)，即腸上皮細(xì)胞對(duì)5-HT的攝取受損導(dǎo)致結(jié)腸中5-HT的增加可能是IBS的發(fā)病機(jī)制之一。在IBS患者糞便中含有大量促炎細(xì)菌產(chǎn)物（如LPS、胰蛋白酶等），當(dāng)這些促炎介質(zhì)進(jìn)入腸壁固有層后，激活黏膜肥大細(xì)胞，增加COX依賴性PGE2的合成和釋放。反過來，PGE2作用于上皮細(xì)胞中的EP2受體，下調(diào)SERT表達(dá)，最終導(dǎo)致黏膜5-HT水平升高，通過內(nèi)源性和外源性感覺神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)刺激腸分泌增加和內(nèi)臟超敏反應(yīng)（圖1），進(jìn)而出現(xiàn)腹痛、腹瀉等癥狀。

圖1  IBS患者的腸道微生物群通過肥大細(xì)胞/COX/PGE2途徑調(diào)節(jié)黏膜SERT（圖片來源于《Gastroenterology》雜志）

       腸道微生物通過吲哚途徑改善IBS癥狀。多種細(xì)菌（包括乳酸桿菌）可將色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚和吲哚衍生物，而吲哚衍生物能夠結(jié)合并激活芳香烴受體（AhR），誘導(dǎo)下游細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素22（IL-22）的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)，有助于維持腸道黏膜完整性，即為吲哚途徑。感染嚙齒枸櫞酸桿菌的小鼠表現(xiàn)出持續(xù)性的結(jié)腸過敏、認(rèn)知障礙和焦慮樣行為，這些癥狀與低度炎癥、腸道通透性增加、結(jié)腸層乳酸桿菌屬豐度降低和短鏈脂肪酸增加有關(guān)。在IBS小鼠糞便、血清以及盲腸組織中的吲哚途徑代謝產(chǎn)物含量發(fā)生變化，AhR活性下降（圖2）。給予小鼠過表達(dá)IL-22的乳酸桿菌灌胃處理后，腸道通透性、結(jié)腸敏感性、認(rèn)知功能均得到了一定程度的恢復(fù)，同時(shí)也減少了焦慮樣行為。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示在IBS模型中，恢復(fù)腸道微生物吲哚途徑，可改善腸道黏膜的完整性，緩解IBS癥狀。

圖2 感染后小鼠AhR活性和吲哚途徑代謝產(chǎn)物含量發(fā)生改變（圖片來源于《Gut Microbes》雜志）

      腸道微生物β-葡萄糖醛酸苷酶調(diào)節(jié)腸道蛋白水解酶活性，改善IBS癥狀。嚴(yán)格調(diào)節(jié)蛋白水解活性，是防治組織損傷的必要條件，當(dāng)缺乏這種調(diào)節(jié)時(shí)，蛋白酶可誘導(dǎo)腸屏障功能的破壞，并產(chǎn)生內(nèi)臟高敏感性。蛋白分解活性的失衡是IBS腹痛的主要機(jī)制，然而，控制蛋白水解酶功能的機(jī)制尚不清楚。對(duì)IBS患者糞便樣本進(jìn)行基因組分析顯示，與健康志愿者相比，腸道微生物組成發(fā)生了變化，人類胰腺來源的絲氨酸蛋白酶驅(qū)動(dòng)的腸道蛋白水解酶活性較高。在高蛋白水解度的IBS患者的糞便中，β-葡萄糖醛酸苷酶活性和尿膽紅素原（β-葡萄糖醛酸苷酶酶解耦連結(jié)合膽紅素的終末產(chǎn)物）水平較低。β-葡萄糖醛酸苷酶可將結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化為非結(jié)合形式，而未結(jié)合膽紅素可抑制絲氨酸蛋白酶活性，因此，用未結(jié)合膽紅素和β-葡萄糖醛酸苷酶過量表達(dá)的大腸桿菌處理的小鼠顯著降低了蛋白水解活性，而微生物β-葡萄糖醛酸苷酶的抑制劑則增加了蛋白水解活性（圖3）。提高微生物β-葡萄糖醛酸苷酶有助于維持宿主腸道中的蛋白酶平衡，進(jìn)而緩解由于蛋白水解活性失衡引發(fā)的IBS腹痛。

圖3 微生物群通過微生物β-葡萄糖醛酸苷酶（GUS）活性和未結(jié)合膽紅素的產(chǎn)生介導(dǎo)蛋白水解活性抑制（圖片來源于《Nature Microbiology》雜志）

       研究腸道微生物在IBS生理病理中的作用機(jī)制，有助于為腸道微生物治療IBS提供更多的方向。目前，糞便微生物區(qū)系移植（FMT）似乎是糾正IBS患者微生物失調(diào)的一項(xiàng)最具潛力的重要策略，部分臨床數(shù)據(jù)顯示FMT治療IBS取得了不錯(cuò)的效果，但也有部分臨床研究展示出與之相反的結(jié)果，出現(xiàn)相互矛盾的治療效果可能與FMT植入途徑以及受體因素差異有關(guān)。因此，需對(duì)FMT植入規(guī)則進(jìn)行深入探究，同時(shí)也還需探索其他治療IBS的新策略。

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