瘧疾是一種致命的傳染病，由瘧原蟲屬的原生寄生蟲感染引起，影響全世界2.41億人。目前的抗瘧治療正在迅速失去療效，使用青蒿素聯(lián)合治療未能完全治愈感染。經(jīng)臨床驗(yàn)證的青蒿素耐藥性現(xiàn)已在非洲檢測(cè)到。因此，迫切需要具有新作用模式的新療法來(lái)克服現(xiàn)有的耐藥性，擴(kuò)大治療選擇，實(shí)現(xiàn)更有效的聯(lián)合療法。

1. 致死性瘧原蟲N67C激活cGAS-STING通過(guò)誘導(dǎo)CD11b⁺Ly6C^hi促炎單核細(xì)胞介導(dǎo)免疫和死亡

環(huán)狀GMP-AMP合酶(cGAS)和干擾素基因刺激物(STING)在針對(duì)傳染病的先天免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。美國(guó)南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系和諾里斯綜合癌癥中心Rong-Fu Wang團(tuán)隊(duì)確定cGAS-STING信號(hào)在調(diào)節(jié)抗瘧疾免疫中起有害作用^[1]。小鼠cGAS或STING缺陷通過(guò)減少晚期白細(xì)胞介素(IL)-6的產(chǎn)生，顯著延長(zhǎng)了致命瘧疾約氏瘧原蟲N67C感染期間小鼠的生存時(shí)間。從機(jī)制上講，cGAS/STING募集髓樣分化因子88 (MyD88) 并特異性誘導(dǎo)p38依賴性信號(hào)通路用于晚期IL-6的產(chǎn)生，進(jìn)而擴(kuò)展CD11b⁺Ly6C^hi促炎單核細(xì)胞以抑制免疫(圖1)。此外，cGAS-STING-MyD88-p38-IL-6信號(hào)軸的阻斷或消融或CD11b⁺Ly6C^hi促炎單核細(xì)胞的耗盡為小鼠在N67C和其他致命的瘧疾毒株感染期間提供了顯著的生存益處。這些發(fā)現(xiàn)清楚地說(shuō)明了 cGAS-STING-MyD88-p38軸在調(diào)節(jié)針對(duì)致命瘧疾感染的免疫力中的先前未被認(rèn)識(shí)的作用，這為探索新療法提供了潛在機(jī)會(huì)。

                                                       圖1 致死性瘧原蟲N67C激活cGAS-STING通過(guò)誘導(dǎo)CD11b⁺Ly6C^hi促炎單核細(xì)胞介導(dǎo)免疫和死亡

2. RAP在惡性瘧原蟲線粒體核糖體調(diào)控中的作用

RAP蛋白家族已在各種生物體中得到鑒定。美國(guó)加州大學(xué)河濱分校分子、細(xì)胞和系統(tǒng)生物學(xué)系Karine G. Le Roch在惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)中使用誘導(dǎo)敲低研究表明，兩個(gè)RAP蛋白PF3D7_0105200 (PfRAP01)和PF3D7_1470600 (PfRAP21)對(duì)寄生蟲的生存至關(guān)重要并定位于線粒體^[2]。使用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析實(shí)驗(yàn)，他們進(jìn)一步證明這些RAP蛋白參與線粒體RNA代謝。通過(guò)RNA的高通量測(cè)序，他們驗(yàn)證PfRAP01和PfRAP21是RNA結(jié)合蛋白，并與線粒體rRNA特異性相互作用。最后，線粒體富集實(shí)驗(yàn)及小RNA深度測(cè)序表明PfRAP21控制線粒體rRNA表達(dá)(圖2)。這些結(jié)果證實(shí)了PfRAP01和PfRAP21蛋白在調(diào)節(jié)寄生蟲核糖體中的重要作用，可能為靶向瘧原蟲治療開辟新的機(jī)會(huì)。

                                                                                                             圖2 PfRAP01和PfRAP21參與線粒體調(diào)控

3. 靶向酪氨酸t(yī)RNA合成酶的抗瘧策略

氨酰轉(zhuǎn)移RNA (tRNA)合成酶(aaRS)是有潛力的藥物靶點(diǎn)。墨爾本大學(xué)Bio21分子科學(xué)與生物技術(shù)研究所生物化學(xué)與藥學(xué)系Leann Tilley團(tuán)隊(duì)將I類和II類aaRS作為以前未被識(shí)別的核苷氨基磺酸鹽的靶點(diǎn)^[3]。該靶酶通過(guò)反應(yīng)劫持機(jī)制催化形成抑制性氨基酸-氨基磺酸鹽綴合物。他們發(fā)現(xiàn)腺苷5’-氨基磺酸是一種廣譜特異性化合物，可以劫持一系列aaRS, 其中ML901可以特異性劫持惡性瘧原蟲中的一個(gè)aaRS，即酪氨酸RS (PfYRS)(圖3)。ML901在瘧疾小鼠模型中發(fā)揮全生命周期殺滅活性，具有低納摩爾效力和單劑量效力。因此，核苷氨基磺酸鹽可能是一種新的抗瘧策略。

                                                                                                             圖3 ML901通過(guò)反應(yīng)劫持機(jī)制抑制PfYRS

參考文獻(xiàn)

[1]Du Y, Luo Y, Hu Z, et al. Activation of cGAS-STING by Lethal Malaria N67C Dictates Immunity and Mortality through Induction of CD11b⁺ Ly6C^hi Proinflammatory Monocytes [J]. Adv Sci (Weinh). 2022, e2103701. (IF=17.521)

[2]Hollin T, Abel S, Falla A, et al. Functional genomics of RAP proteins and their role in mitoribosome regulation in Plasmodium falciparum [J]. Nat Commun. 2022, 13(1):1275. (IF=17.693)

[3]Xie SC, Metcalfe RD, Dunn E, et al. Reaction hijacking of tyrosine tRNA synthetase as a new whole-of-life-cycle antimalarial strategy [J]. Science. 2022, 376(6597):1074-1079. (IF=63.712)

云克隆不僅可提供各種常用感染免疫檢測(cè)指標(biāo)相關(guān)產(chǎn)品，包括PCT、CRP、IL-6、IL-10等，還具有上述cGAS-STING 信號(hào)通路、aaRS等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行感染性疾病研究。