胰腺炎是一種胃腸道疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率。急性胰腺炎、復(fù)發(fā)性急性胰腺炎和慢性胰腺炎形成一個疾病連續(xù)體。導(dǎo)致胰腺炎的一些因素包括酒精、膽汁酸和導(dǎo)管阻塞，它們會誘發(fā)炎癥反應(yīng)，從而促進其發(fā)病機制。急性胰腺炎發(fā)病機制的常見細胞事件包括氧化應(yīng)激增加、腺泡內(nèi)胰蛋白酶原過早激活、鈣信號激活、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬損傷。近期，多篇文獻報道胰腺炎疾病機理的新見解，可作為疾病預(yù)防和治療提供幫助。

1. 酒精通過內(nèi)臟脂肪細胞脂肪分解使肥胖小鼠易患急性胰腺炎

長期研究表明酒精會增加慢性胰腺炎遺傳易感性的風(fēng)險。然而，沒有研究調(diào)查肥胖和酒精過量對急性胰腺炎(AP)發(fā)展的協(xié)同作用。四川大學(xué)華西醫(yī)院四川省胰腺炎中心西中利物浦生物醫(yī)學(xué)研究中心Wei Huang團隊報道了急性酒精攝入和肥胖聯(lián)合導(dǎo)致的小鼠AP多器官損傷(MOI)是由內(nèi)臟脂肪細胞組織(VAT)脂解介導(dǎo)^[1]。對肥胖小鼠進行急性乙醇給藥可顯著增加胰腺組織病理學(xué)評分、循環(huán)胰酶、胰腺和肺髓過氧化物酶、血清白細胞介素 6 水平以及MOI 指數(shù)。相比之下，在瘦小鼠中急性乙醇給藥僅引起輕度胰腺水腫，而沒有明顯的胰腺壞死或MOI指數(shù)升高。機制分析表明，肥胖和酒精通過誘導(dǎo)脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)介導(dǎo)的VAT脂肪分解在肥胖酒精性AP的發(fā)病和發(fā)展過程中起協(xié)同作用(圖1)。這一結(jié)果提示ATGL可能是肥胖酒精性AP預(yù)防和治療的潛在靶點。

                                                                                                       圖1. 肥胖和急性酒精攝入通過ATGL介導(dǎo)的內(nèi)臟脂肪細胞脂解引起AP

2. 雌激素相關(guān)受體g通過調(diào)節(jié)細胞代謝來維持胰腺腺泡細胞的功能和特性

線粒體功能障礙會破壞胰腺腺泡細胞中消化酶的合成和分泌，在胰腺外分泌疾病的病因?qū)W中起主要作用。韓國科學(xué)技術(shù)高級研究院醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程研究生院Jae Myoung Suh團隊旨在闡明雌激素相關(guān)受體g(ERRg)在胰腺腺泡細胞線粒體穩(wěn)態(tài)和能量產(chǎn)生中的功能^[2]。通過基因缺失或反向激動劑治療阻斷小鼠的ERRg功能可導(dǎo)致伴隨炎癥、纖維化和細胞死亡的胰腺炎樣表型。從機制上講，原發(fā)性腺泡中ERRg的缺失會破壞線粒體氧化磷酸化復(fù)合物基因的信使RNA表達和蛋白水平，導(dǎo)致腺泡細胞能量代謝的缺陷。ERRg缺失導(dǎo)致的線粒體功能障礙進一步引發(fā)自噬功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和活性氧的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致細胞死亡(圖2)。與正常受試者相比，慢性胰腺炎患者的ERRg表達顯著降低。此外，候選基因座區(qū)域遺傳關(guān)聯(lián)研究揭示了與慢性胰腺炎相關(guān)的ERRg的多個單核苷酸變異。這些發(fā)現(xiàn)促進了對腺泡細胞代謝調(diào)控的分子程序的理解，并對相關(guān)疾病(如胰腺炎和胰腺癌)具有治療意義。

                                                                                                        圖2. ERRg 的缺失導(dǎo)致胰腺腺泡細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬

3. 野生型人PRSS2和PRSS1^R122H在轉(zhuǎn)基因小鼠中協(xié)同啟動自發(fā)性遺傳性胰腺炎

胰腺中過早的消化酶活化是胰腺炎的主要原因。功能獲得性胰蛋白酶原PRSS1基因突變與人類遺傳性胰腺炎的發(fā)展有關(guān)。然而，通過人類PRSS1^R122H的轉(zhuǎn)基因表達來開發(fā)遺傳性胰腺炎遺傳小鼠模型的許多嘗試都取得了有限的成功，這些模型都沒有表現(xiàn)出自發(fā)性胰腺炎。美國佛羅里達州杰克遜維爾市梅奧診所癌癥生物學(xué)系Baoan Ji團隊發(fā)現(xiàn)野生型PRSS2，另一種人類胰蛋白酶原的主要亞型，也在胰腺炎中也發(fā)揮作用^[3]。他們使用人類細菌人工染色體產(chǎn)生了新的轉(zhuǎn)基因小鼠系，含有具有完整啟動子和內(nèi)含子的全長人類PRSS1和PRSS2基因。一部分小鼠表達野生型PRSS1和PRSS2(PRSS1-PRSS2小鼠)；另一部分通過GalK介導(dǎo)的重組工程技術(shù)在PRSS1基因中引入點突變，以表達突變型PRSS1^R122H和野生型PRSS2(PRSS1^R122H-PRSS2小鼠)。與野生型PRSS1相比，突變型PRSS1^R122H促進了自發(fā)性胰腺炎的發(fā)展，加重了胰腺炎的嚴重程度(圖3)。他們通過人PRSS2和PRSS1^R122H 從其天然啟動子的表達，創(chuàng)建了與人類相關(guān)的自發(fā)性遺傳性胰腺炎動物模型。該模型對于研究這種疾病及其進展為胰腺癌的潛在機制具有重要意義。 

                                                                                                   圖3. 轉(zhuǎn)基因野生型人PRSS2與PRSS1^R122H共同引發(fā)自發(fā)性胰腺炎

參考文獻

[1]Yang X, Yao L, Dai L, et al. Alcohol predisposes obese mice to acute pancreatitis via adipose triglyceride lipase-dependent visceral adipocyte lipolysis [J]. Gut. 2022, gutjnl-2022-326958. (IF=23.059)

[2]Choi J, Oh TG, Jung HW, et al. Estrogen-Related Receptor γ Maintains Pancreatic Acinar Cell Function and Identity by Regulating Cellular Metabolism [J]. Gastroenterology. 2022, 163(1):239-256. (IF=22.682)

[3]Wang J, Wan J, Wang L, et al. Wild-Type Human PRSS2 and PRSS1R122H Cooperatively Initiate Spontaneous Hereditary Pancreatitis in Transgenic Mice [J]. Gastroenterology. 2022, 163(1):313-315.e4. (IF=22.682)

云克隆不僅可提供多種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病動物模型，涵蓋胰腺炎、甲狀腺炎、糖尿病、高尿酸、非酒精性脂肪肝、高血脂等常見疾病。還具有各類內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病檢測指標(biāo)及上述ATGL、ERR等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病相關(guān)研究。