神經(jīng)退行性疾病是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)細(xì)胞的功能或結(jié)構(gòu)進(jìn)行性喪失引起的。最常見的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病、亨廷頓病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病和帕金森病。盡管神經(jīng)退行性疾病的身體或精神癥狀可以通過(guò)各種治療組合得到緩解，但目前沒(méi)有直接減緩或預(yù)防神經(jīng)退行性變的策略。鑒于人口老齡化迅速增長(zhǎng)以及這些常見神經(jīng)退行性疾病的流行，開發(fā)安全有效的方法來(lái)預(yù)防神經(jīng)退行性疾病至關(guān)重要。

1. 星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中的膽固醇和matrisome通路失調(diào)

載脂蛋白Eε4 (APOE4)是阿爾茨海默病(AD)重要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，它對(duì)人腦細(xì)胞功能的影響仍不清楚。美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院遺傳與基因組科學(xué)系Alison M. Goate團(tuán)隊(duì)研究了APOE4對(duì)人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、死后大腦和APOE靶向替代小鼠的腦細(xì)胞類型的影響^[1]。全基因組轉(zhuǎn)錄組分析揭示了人類特異性APOE4驅(qū)動(dòng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)代謝失調(diào)。此外，matrisome失調(diào)與星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元共培養(yǎng)的趨化性、膠質(zhì)激活和脂質(zhì)生物合成上調(diào)有關(guān)，這再現(xiàn)了人腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞matrisome信號(hào)傳導(dǎo)的改變(圖1)。因此，APOE4啟動(dòng)了膠質(zhì)特異性細(xì)胞和非細(xì)胞自主調(diào)節(jié)失調(diào)，可能導(dǎo)致AD風(fēng)險(xiǎn)的增加。

2. TMEM106B在多種神經(jīng)退行性疾病中的同型纖維化

疾病特異性蛋白的錯(cuò)誤折疊和聚集，導(dǎo)致絲狀細(xì)胞包涵體的形成，是神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)標(biāo)志。美國(guó)哥倫比亞大學(xué)莫蒂默·朱克曼心腦行為研究所Anthony W.P. Fitzpatrick團(tuán)隊(duì)研究表明，在不同的人類神經(jīng)退行性疾病中，包括以TDP-43、tau蛋白或a-synuclein(a-syn)蛋白異常聚集為特征的病例中，經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)由135個(gè)氨基酸的TMEM106B c端片段組成的淀粉樣原纖維^[2]。他們解析來(lái)自于TDP-43病理改變的額顳葉退行性變、進(jìn)行性核上性癱瘓或伴有Lewy小體的癡呆的人腦組織中TMEM106B原纖維的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)TMEM106B在各種散發(fā)性或遺傳性 TDP-43 蛋白病、tau蛋白病和a-syn蛋白病中原纖維化成相同的纖維狀結(jié)構(gòu)(圖2)，表明這些不同的神經(jīng)退行性疾病之間存在共性。這提示由TMEM106B組成的淀粉樣蛋白原纖維的形成可能通過(guò)功能喪失或獲得而導(dǎo)致致病性。

3. PAAN/MIF 核酸酶抑制可預(yù)防帕金森病的神經(jīng)變性

Parthanatos相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)因子核酸酶 (PAAN)，也稱為巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)，在parthanatos中負(fù)責(zé)切割DNA，起最后的執(zhí)行者作用。美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞工程研究所Valina L. Dawson團(tuán)隊(duì)表明病理性a-syn誘導(dǎo)的神經(jīng)變性是通過(guò)PAAN/MIF核酸酶活性發(fā)生的^[3]。PAAN/MIF 的基因缺失和缺乏核酸酶活性的突變體可防止散發(fā)性帕金森小鼠模型中多巴胺能神經(jīng)元的喪失和行為缺陷。化合物篩選鑒定出PAANIB-1，一種腦滲透PAAN/MIF核酸酶抑制劑，可預(yù)防體內(nèi)a-syn過(guò)表達(dá)或MPTP中毒誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變(圖3)。由于越來(lái)越多的證據(jù)表明，parthanatos在包括中風(fēng)、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和AD在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要作用，因此PAAN/MIF核酸酶抑制的治療效用可能會(huì)擴(kuò)展到其他形式的神經(jīng)變性疾病中。

4. SARM1激活、底物識(shí)別和小分子抑制的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

NADase SARM1(含1的不育α和TIR基序)是軸突退化的關(guān)鍵執(zhí)行者，也是幾種神經(jīng)退行性疾病的治療靶點(diǎn)。澳大利亞格里菲斯大學(xué)糖組學(xué)研究所Thomas Ve團(tuán)隊(duì)證明了一種有效的SARM1抑制劑通過(guò)與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的煙酰胺部分堿基交換產(chǎn)生真正的抑制劑1AD^[4]。他們報(bào)告了與 1AD、NAD+模擬物和變構(gòu)激活劑煙酰胺單核苷酸(NMN)復(fù)合的 SARM1的結(jié)構(gòu)。NMN結(jié)合會(huì)觸發(fā)犰狳重復(fù)(ARM)域的重新定向，從而破壞ARM:TIR相互作用并導(dǎo)致形成雙鏈TIR域組裝(圖4)。活性位點(diǎn)跨越這些組件中的兩個(gè)分子，解釋了TIR域自關(guān)聯(lián)對(duì)NADase活性和軸突退化的要求。這一結(jié)果揭示了SARM1激活和底物結(jié)合的機(jī)制，為設(shè)計(jì)靶向SARM1的新療法提供了合理的途徑。

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云克隆不僅可提供多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型，包括阿爾茲海默癥、帕金森、焦慮癥、慢性應(yīng)激抑郁、精神分裂癥等，涵蓋常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病。還具有各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病檢測(cè)指標(biāo)及上述APOE、TMEM106B、TDP-43、tau和a-synuclein等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)研究。