特應(yīng)性皮炎(AD)是一種以皮膚持續(xù)瘙癢為特征的復(fù)發(fā)性、慢性、非感染性炎癥性皮膚病。臨床表現(xiàn)包括濕疹樣皮疹，如紅斑、丘疹、特定部位的滲出性皮損，取決于患者的年齡和皮膚干燥程度。AD的病理生理學(xué)是復(fù)雜和多因素的。遺傳疾病、表皮屏障缺陷、免疫反應(yīng)改變和皮膚微生物平衡紊亂是影響疾病的重要協(xié)同因素。此外，環(huán)境因素，例如增加暴露于空氣或食物過(guò)敏原、污染、感染、抗生素的使用等也在AD病理進(jìn)展中發(fā)揮作用。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道AD病理相關(guān)研究，可能有助于AD臨床治療。

1. Hsa_circ_0004287在AD中以N6-甲基腺苷依賴性方式抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥

環(huán)狀RNA(circRNA)與多種疾病有關(guān)。復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒科研究所Yufeng Zhou團(tuán)隊(duì)試圖確定健康對(duì)照組和AD患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中circRNA的差異表達(dá)譜，并探索circRNAs對(duì)AD發(fā)病影響的潛在機(jī)制^[1]。他們從88750個(gè)circRNA中鑒定出一個(gè)功能未知的circRNA hsa_circ_0004287，它在AD患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞中上調(diào)，主要在炎癥條件下由巨噬細(xì)胞表達(dá)。Hsa_circ_0004287在體外抑制M1巨噬細(xì)胞活化，并且hsa_circ_0004287的巨噬細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)減輕了AD小鼠的皮膚炎癥。從機(jī)制上講，hsa_circ_0004287通過(guò)以N6-甲基腺苷(m6A)依賴性方式與IGF2BP3與MALAT1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，降低了MALAT1的穩(wěn)定性(圖1)。較低水平的MALAT1促進(jìn)S100A8/S100A9的泛素化降解，從而阻礙p38/絲裂原活化蛋白激酶磷酸化和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。這一結(jié)果表明hsa_circ_0004287在AD中以m6A依賴性方式抑制M1巨噬細(xì)胞活化，可作為AD的一般治療候選物。

2. 人β-防御素-3通過(guò)自噬激活和芳烴受體信號(hào)通路減輕AD樣炎癥

人β-防御素(hBD)-3具有抗菌和免疫調(diào)節(jié)活性。然而，其對(duì)自噬調(diào)節(jié)的貢獻(xiàn)仍不清楚，自噬在AD表皮屏障調(diào)節(jié)中的作用也知之甚少。日本準(zhǔn)藤大學(xué)醫(yī)學(xué)院特異反應(yīng)研究中心Fran?ois Niyonsaba團(tuán)隊(duì)的研究表明角質(zhì)形成細(xì)胞自噬在AD患者和AD小鼠模型的皮膚病變中受到抑制^[2]。hBD-3通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞自噬激活減輕了白細(xì)胞介素4和白細(xì)胞介素13介導(dǎo)的緊密連接屏障損傷，這涉及芳烴受體(AhR)信號(hào)傳導(dǎo)(圖2)。自噬缺乏會(huì)損害表皮屏障并加劇炎癥，而hBD-3可減輕皮膚炎癥并增強(qiáng)AD中的緊密連接屏障。重要的是，hBD-3介導(dǎo)的緊密連接屏障改善在自噬缺陷型AD小鼠和AhR抑制的AD小鼠中被消除，這表明hBD-3介導(dǎo)的自噬在調(diào)節(jié)表皮屏障和AD炎癥中的作用。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了hBD-3作為一種新型自噬激活劑在通過(guò)自噬激活發(fā)揮作用的AD治療新方法中的作用。

3. NF-kB干擾揭示了Prx1+成纖維細(xì)胞促進(jìn)AD發(fā)展的獨(dú)特免疫調(diào)節(jié)功能

皮膚由協(xié)同維持體內(nèi)平衡的不同細(xì)胞群組成。通過(guò)對(duì)單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院皮膚學(xué)系JOHN T. SEYKORA團(tuán)隊(duì)確定了一個(gè)獨(dú)特的Prx1+成纖維細(xì)胞亞群的免疫調(diào)節(jié)作用^[3]。由于C-C Motif趨化因子配體11 (CCL11)的過(guò)表達(dá)，這些成纖維細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)條件下Ikkb-NF-kB的破壞會(huì)誘導(dǎo)皮膚炎癥，其特征是嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和隨后的Th2免疫反應(yīng)。因?yàn)檠装Y表型與人類AD中所見(jiàn)相似，他們檢查了經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的人類AD皮膚樣本，發(fā)現(xiàn)人類AD成纖維細(xì)胞也過(guò)表達(dá)CCL11，并且原代人類真皮成纖維細(xì)胞中Ikkb-NFkB的擾動(dòng)上調(diào)了CCL11。此外，他們還證明了針對(duì)CCL11的單克隆抗體治療可有效減少小鼠模型中的嗜酸性粒細(xì)胞增多和 Th2 炎癥(圖3)。這一研究提示失調(diào)的Prx1+成纖維細(xì)胞是以前未被認(rèn)識(shí)的可能導(dǎo)致AD發(fā)病的病因，并建議靶向CCL11作為治療AD樣皮膚病變的一種方法。

參考文獻(xiàn)

[1]Yang L, Fu J, Han X, et al. Hsa_circ_0004287 inhibits macrophage-mediated inflammation in an N6-methyladenosine-dependent manner in atopic dermatitis and psoriasis[J]. J Allergy Clin Immunol. 2022, 149(6):2021-2033. (IF=14.290)

[2]Peng G, Tsukamoto S, Ikutama R, et al. Human-β-defensin-3 attenuates atopic dermatitis-like inflammation through autophagy activation and the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway [J]. J Clin Invest. 2022, e156501. (IF=19.456)

[3]Ko KI, Merlet JJ, DerGarabedian BP, et al. NF-κB perturbation reveals unique immunomodulatory functions in Prx1+ fibroblasts that promote development of atopic dermatitis[J]. Sci Transl Med. 2022, 14(630):eabj0324. (IF=19.319)

云克隆不僅可提供多種皮膚疾病動(dòng)物模型，包括銀屑病、皮膚過(guò)敏癥、皮膚光老化、接觸性皮炎、硬皮病等，涵蓋常見(jiàn)皮膚病研究。還具有各類皮膚疾病檢測(cè)指標(biāo)及上述IGF2BP3、hBD-3、CCL11、NF-kB通路相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行皮膚疾病相關(guān)研究。