我們前面為大家介紹過鐵死亡，其發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成與降解的平衡失調(diào)，具有鐵離子依賴性。卻很少有人知道銅死亡，銅死亡是依賴銅的，銅過量如何誘發(fā)細(xì)胞死亡目前尚不清楚。

1. 銅死亡概念的提出

2022年3月，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)Broad研究所Peter Tsvetkov和Todd R. Golub團(tuán)隊(duì)在《Science》上在線發(fā)表“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”，首次提出細(xì)胞死亡的新感念——銅死亡。

銅死亡是依賴于銅的，通過銅離子直接結(jié)合三羧酸循環(huán)途徑中的脂?；煞?，導(dǎo)致脂?；鞍桩惓＞奂约拌F硫簇蛋白的丟失，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激反應(yīng)最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡的新的死亡方式。

2. 銅死亡的機(jī)制

2.1 依賴于銅離子的過度積累

首先利用不同結(jié)構(gòu)的銅離子載體對489種細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證明了銅離子載體可以誘導(dǎo)并介導(dǎo)細(xì)胞死亡。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這種新的細(xì)胞死亡不同于之前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞調(diào)亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞焦亡和鐵死亡，銅離子載體的細(xì)胞死亡不需要caspase 3的激活，也不需要細(xì)胞凋亡關(guān)鍵因子BAX和BAK1，并且，使用各種的細(xì)胞死亡方式的抑制劑均不能阻止這種新的細(xì)胞死亡。

2.2 線粒體呼吸在三羧酸循環(huán)中發(fā)揮關(guān)鍵作用

研究發(fā)現(xiàn)依賴線粒體呼吸的細(xì)胞對銅離子的敏感性比正在進(jìn)行糖酵解的細(xì)胞高近1000倍。使用線粒體抗氧化劑、脂肪酸以及線粒體功能抑制劑處理細(xì)胞，會(huì)顯著影響細(xì)胞對銅離子載體的敏感性。重要的是，線粒體解偶聯(lián)劑FCCP對銅離子誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡沒有影響，即銅離子依賴的細(xì)胞死亡需要線粒體呼吸而不需要ATP合成。銅離子載體的處理并沒有顯著降低基礎(chǔ)呼吸或與ATP 相關(guān)的呼吸，但卻顯著降低了呼吸潛力，這就說明銅離子不會(huì)直接作用于電子傳遞鏈（ETC），而是在三羧酸（TCA）循環(huán)中發(fā)揮作用。

2.3 銅離子誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵基因

為篩選銅誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的基因，進(jìn)行了全基因組 CRISPR-Cas9 loss-of-function，并結(jié)合knock out驗(yàn)證，最終確定銅死亡的兩個(gè)關(guān)鍵基因：FDX1和LIAS。

FDX1，可編碼還原酶，將 Cu²⁺ 還原為毒性更強(qiáng)的Cu¹⁺，而且是銅離子載體（elesclomol）的直接靶標(biāo)。LIAS，硫辛酸合成酶，定位于線粒體，是一種有效的線粒體抗氧化劑，催化硫辛酸的合成。脂?；蔷€粒體蛋白特有的一種翻譯后修飾，這個(gè)修飾依賴于硫辛酸。

研究團(tuán)隊(duì)將這種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡命名為——Cuproptosis，該死亡方式跟以往發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡均不同，依賴于細(xì)胞內(nèi)銅離子的積累，銅離子直接作用于三羧酸循環(huán)(TCA)并確定了是銅死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子。然而，銅死亡的深入研究還需要科研人員的進(jìn)一步探索，例如，為什么銅離子積累會(huì)作用于有氧呼吸？

銅死亡相關(guān)云克隆靶標(biāo)如下：