黑色素瘤是最致命的皮膚癌類型，起源于黑色素細胞的惡性轉化。由于黑色素細胞分布相對廣泛，黑色素瘤可以無處不在，并可遷移到全身，包括皮膚、葡萄膜、粘膜、內(nèi)耳和直腸等。盡管在過去的幾十年中，由于早期診斷、篩查方法和手術治療的改進以及靶向治療和免疫治療的革命性進展，黑色素瘤患者的死亡率顯著降低，但患者的預后，尤其是遠處轉移的患者，仍不樂觀。因此，探尋黑色素瘤發(fā)生發(fā)展機制以開發(fā)新的治療方法對改善患者預后具有重要意義。

1. 人類黑色素瘤腦轉移的新見解

黑色素瘤腦轉移(MBM)經(jīng)常發(fā)生在晚期黑色素瘤患者中，但人們對黑色素瘤擴散到大腦的原因知之甚少。哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心Benjamin Izar團隊對22例未經(jīng)治療的MBM和10例顱外黑色素瘤轉移瘤(ECM)進行了單細胞RNA-seq^[1]。來自MBM的癌細胞在染色體上更加不穩(wěn)定，表現(xiàn)出類似神經(jīng)元的細胞狀態(tài)，并且富含空間可變表達的代謝途徑(圖1)。綜合空間分析揭示了推定的癌癥免疫逃避的不同特征，以及MBM淋巴聚集體中更豐富的腫瘤內(nèi)B到漿細胞分化的證據(jù)。MBM中含有較大比例的單核巨噬細胞和功能失調(diào)的TOX⁺CD8⁺ T細胞，這些細胞具有明顯的免疫檢查點表達。這項研究為MBM生物學機制提供了重要見解，確定了治療調(diào)節(jié)的假定靶點，并為腦轉移研究提供參考。

                                                                                         圖1 多模態(tài)單細胞分析揭示未經(jīng)治療的人類MBM的基因組、轉錄和腫瘤微環(huán)境特征

2. 在MAPK抑制劑治療期間通過ITCH增強PD-L1降解抑制獲得性耐藥

黑色素瘤的MAPK抑制劑(MAPKi)治療導致腫瘤表面PD-L1/L2的積累，這可能逃避抗腫瘤免疫并加速獲得性耐藥。加州大學洛杉磯分校大衛(wèi)·格芬醫(yī)學院皮膚科RogerS.Lo團隊發(fā)現(xiàn)E3連接酶ITCH結合、泛素化并下調(diào)MAPKi處理的人黑色素瘤細胞中的腫瘤表面PD-L1/L2，從而促進T細胞活化^[2]。在體內(nèi)MAPKi治療期間，黑色素瘤細胞固有ITCH敲低誘導了腫瘤表面PD-L1，減少腫瘤內(nèi)溶細胞性CD8⁺ T細胞，并小鼠中加速獲得性耐藥。相反，腫瘤細胞固有的ITCH過表達減少了MAPKi引發(fā)的PD-L1積累，增加瘤內(nèi)溶細胞性CD8⁺ T細胞，并抑制獲得性耐藥。CD8⁺ T細胞耗竭和腫瘤細胞固有的PD-L1過表達使ITCH過表達的表型無效，從而支持體內(nèi)ITCH-PD-L1-T細胞調(diào)節(jié)軸。這一發(fā)現(xiàn)為黑色素瘤新療法的開發(fā)提供幫助。

                                                                                                                    圖2 ITCH增強PD-L1降解抑制獲得性耐藥

3. 老年肺間質(zhì)變化導致黑色素瘤休眠

來自原發(fā)性腫瘤的播散性癌細胞可以在遠端組織中定植，但可能需要幾年時間才能形成明顯的轉移，這種現(xiàn)象被稱為腫瘤休眠。美國約翰霍普金斯大學布隆伯格公共衛(wèi)生學院Ashani T. Weeraratna團隊發(fā)現(xiàn)老化的肺微環(huán)境為休眠的轉移癌細胞的有效生長提供了一個寬松的生態(tài)位，與年齡相關的變化抑制了黑色素瘤的生長，但推動了癌細胞擴散^[3]。他們將WNT5A鑒定為肺內(nèi)黑色素瘤播散性癌細胞休眠的激活劑，使黑色素瘤細胞能夠在轉移性生態(tài)位中有效傳播和定植。年齡誘導的肺成纖維細胞重編程增加了可溶性WNT拮抗劑sFRP1的分泌，該拮抗劑可抑制黑色素瘤細胞中的WNT5A，從而實現(xiàn)有效的轉移性生長(圖3)。他們還確定酪氨酸激酶受體AXL和MER促進黑色素瘤細胞內(nèi)的休眠再激活軸。這些數(shù)據(jù)強烈表明需要將年齡視為癌癥治療設計和實施的一個參數(shù)，并作為腫瘤休眠和進展的關鍵調(diào)節(jié)劑。

                                                                                                圖3 WNT5A的下調(diào)促進轉移性黑色素瘤在之前休眠的肺微環(huán)境中生長

4. 雄激素受體阻斷促進對BRAF/MEK靶向治療的反應

以BRAF和MEK為靶點的療法改變了黑色素瘤和其他癌癥的護理；然而，治療耐藥性很普遍，需要創(chuàng)新的治療策略。美國德州大學MD安德森癌癥中心腫瘤外科Jennifer A. Wargo團隊研究了一組接受新輔助BRAF/MEK靶向治療的黑色素瘤患者，觀察到女性患者的主要病理緩解率和無復發(fā)生存明顯高于男性患者^[4]。該研究結果在其他幾個接受BRAF/MEK靶向治療的不可切除轉移性黑色素瘤患者隊列中得到驗證，其中幾個研究顯示女性患者的無進展生存期和總生存期較男性患者有所改善。臨床前模型研究表明，在BRAF/MEK靶向治療后，雄性小鼠與雌性小鼠的抗腫瘤活性顯著受損，與對照組相比，雄性和雌性BRAF/MEK治療小鼠的腫瘤中雄激素受體表達顯著更高。雄激素受體信號通路的藥理抑制改善了雄性和雌性小鼠對BRAF/MEK靶向治療的反應，而雄激素受體信號通路的誘導與男性和女性患者對BRAF/MEK靶向治療的反應顯著受損相關(圖4)。這些結果對改善黑色素瘤BRAF/MEK靶向治療結果具有重要意義。

                                                                                               圖4 雄激素受體活性的調(diào)節(jié)與BRAF/ MEK靶向治療的差異反應相關

參考文獻

[1]Biermann J, Melms JC, Amin AD, et al. Dissecting the treatment-naive ecosystem of human melanoma brain metastasis. Cell. 2022;185(14):2591-2608.e30.(IF=66.850)

[2]Yang Z, Wang Y, Liu S, et al. Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance. Cancer Discov. 2022;12(8):1942-1959.(IF=38.272)

[3]Fane ME, Chhabra Y, Alicea GM, et al. Stromal changes in the aged lung induce an emergence from melanoma dormancy. Nature. 2022;606(7913):396-405. (IF=69.504)

[4]Vellano CP, White MG, Andrews MC, et al. Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy. Nature. 2022;606(7915):797-803.(IF=69.504)

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