在第一回中，我們介紹了TSLP與腫瘤的關(guān)系，這一回我們將介紹TSLP與過敏的關(guān)系。

研究表明，TSLP與過敏性皮炎、過敏性哮喘等密切相關(guān)。人TSLP有兩種變體：長型（lfTSLP）和短型（sfTSLP），分別由159個氨基酸和63個氨基酸組成。lfTSLP就是我們通常說的TSLP。sfTSLP的轉(zhuǎn)錄始于內(nèi)含子2中的一個啟動子，因此在氨基端被截斷，缺失了96個氨基酸，但與lfTSLP具有相同的羧基端。sfTSLP主要在一些正常組織如腸上皮細(xì)胞、皮膚表皮細(xì)胞中表達(dá)，在炎癥狀態(tài)下，表達(dá)下調(diào)。sfTSLP的作用尚未研究清楚，可能作為口腔和皮膚上的抗菌肽來發(fā)揮作用，可抑制包括TNFα、IL1β、IL6在內(nèi)的多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮穩(wěn)態(tài)作用。與sfTSLP相反，lfTSLP在哮喘、腸炎和過敏性皮炎等病理狀態(tài)下表達(dá)上調(diào)，在正常組織中低表達(dá)。lfTSLP能增強CD11c+樹突狀細(xì)胞的成熟，可通過直接激活肥大細(xì)胞誘發(fā)過敏性炎癥。還可通過增加IFNγ釋放并激活TSLPR而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

近些年來，過敏和哮喘的發(fā)病率呈增高趨勢。早年罹患特異性皮炎的患者日后更易出現(xiàn)食物過敏與哮喘。Th2優(yōu)勢免疫是過敏和哮喘的重要臨床特征，而TSLP介導(dǎo)了Th2優(yōu)勢免疫。目前已確定TSLP在過敏性疾病的發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用（見圖1）。

圖1. TSLP與過敏的關(guān)系（圖片來源于《Nature Reviews Immunology》雜志）

在特應(yīng)性皮炎（AD）患者皮膚病變處的角質(zhì)形成細(xì)胞中檢測到大量TSLP的表達(dá)，但是在健康人及特應(yīng)性皮炎患者的非病變皮膚中未檢測到TSLP。同時，患者破損皮膚中還測到了高表達(dá)的IL1β、IL4、IL13和TNFα，這些細(xì)胞因子的表達(dá)也可誘導(dǎo)TSLP的產(chǎn)生。人角質(zhì)細(xì)胞和鼻上皮細(xì)胞中TSLP的表達(dá)水平可通過組胺（Histamine，過敏性疾病的關(guān)鍵介質(zhì)）與組胺H4受體（HRH4）結(jié)合而增加。此外，實驗小鼠模型顯示上皮角化細(xì)胞中Notch信號的缺失會破壞小鼠皮膚屏障的完整性，產(chǎn)生類似于創(chuàng)傷的微環(huán)境，高表達(dá)的TSLP介導(dǎo)了Th2型炎癥免疫，使小鼠患有與特應(yīng)性皮炎患者相似的皮膚病。這項研究表明TSLP在特應(yīng)性皮炎中異常高表達(dá)可能與Notch信號缺失有關(guān)。

食物過敏通常是由于產(chǎn)生抗原特異性lgE抗體，在過敏原的刺激下，產(chǎn)生TSLP、IL25及IL33，同時刺激先天性淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，進(jìn)而引起免疫系統(tǒng)的免疫過激反應(yīng)。皮內(nèi)注射TSLP可誘發(fā)小鼠食物過敏，促進(jìn)消化道炎癥反應(yīng)。相反，降低TSLP水平，腸道食物過敏的易感性下降。TSLP能刺激樹突狀細(xì)胞（DC）成熟和激活，促進(jìn)CD4+Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞增殖和分化，在外周血和食道中分泌大量Th2細(xì)胞因子。TSLP與自然殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）的TSLPR結(jié)合，可顯著誘導(dǎo)NKT細(xì)胞產(chǎn)生大量IL13，進(jìn)而生成IgE，介導(dǎo)機體產(chǎn)生牛奶蛋白過敏反應(yīng)。

哮喘屬于過敏進(jìn)程的下游疾病，在小鼠哮喘模型中，TSLP能激活NKT細(xì)胞，產(chǎn)生IL13；激活肥大細(xì)胞，產(chǎn)生IL1β、IL5、IL8等。進(jìn)而通過IL5、CCL24募集嗜酸性粒細(xì)胞，通過IL8募集中性白細(xì)胞，加重氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展。經(jīng)皮致敏的AD小鼠，過敏原激發(fā)可引起氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。過表達(dá)TSLP可破壞氣道屏障功能，促進(jìn)氣道炎癥發(fā)生發(fā)展，而降低TSLP表達(dá)水平則可顯著改善氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。哮喘患者，尤其是嚴(yán)重哮喘患者，氣道中TSLP和TH2細(xì)胞因子水平均升高。

雖然目前有哮喘控制藥物，包括吸入糖皮質(zhì)激素和長效支氣管舒張劑等，但許多重度哮喘患者的病情并未得到有效控制。另外，許多重度哮喘患者由于長期使用慢性口服皮質(zhì)類固醇，引發(fā)了很多皮質(zhì)類固醇相關(guān)的不良反應(yīng)。臨床迫切需要更安全且覆蓋人群更廣的重度哮喘治療藥物。目前已有TSLP單抗藥物可用于治療重度哮喘，比如Tezepelumab。Tezepelumab是人源IgG2單克隆抗體，美國FDA于2021年批準(zhǔn)Tezepelumab用于治療嚴(yán)重哮喘。其與TSLP結(jié)合后能阻止TSLP與其受體復(fù)合物的結(jié)合，阻止靶向的免疫細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而防止哮喘急性加重。且Tezepelumab在重癥哮喘患者中表現(xiàn)出良好的耐受性，其安全性與安慰劑相比無統(tǒng)計學(xué)意義的差異（見圖2）。由于TSLP單抗藥物在治療重度哮喘中的優(yōu)勢，目前也有很多公司致力于開發(fā)TSLP抗體藥物用于治療特異性皮炎、過敏性鼻炎等。

圖2. TSLP單抗藥物Tezepelumab用于治療重癥哮喘

（圖片來源于《The New England Journal of Medicine》雜志）

云克隆開發(fā)了TSLP及過敏的相關(guān)靶標(biāo)產(chǎn)品，部分指標(biāo)節(jié)選如下：

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