信號(hào)淋巴細(xì)胞活化分子(SLAM) 家族受體（SFRs）在多種造血細(xì)胞表達(dá)，包括T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，由9種跨膜蛋白（SLAMF1-9）組成，除SLAMF2是SLAMF4的受體外，大多數(shù)SLAMF可作為自身配體。其在細(xì)胞質(zhì)的尾部結(jié)構(gòu)與SLAM相關(guān)蛋白(SAP)、其同系物尤因肉瘤相關(guān)轉(zhuǎn)錄物2（EAT-2）或EAT-2相關(guān)轉(zhuǎn)錄物（ERT）等蛋白有極高親和力，通過與這些蛋白結(jié)合傳遞活化信號(hào)，調(diào)節(jié)多種免疫反應(yīng)，如NK細(xì)胞活化，NK-T細(xì)胞發(fā)育和抗體產(chǎn)生等。此外，一些SFR成員充當(dāng)微生物傳感器來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能。越來(lái)越多的證據(jù)表明，SLAM家族受體成員是炎癥和自身免疫性疾病的潛在靶標(biāo)。

1.命名與結(jié)構(gòu)

SFRs由九個(gè)不同的成員組成，SLAMF1（SLAM或CD150）, SLAMF2（CD48），SLAMF3（Ly-9 或 CD229），SLAMF4（2B4 或 CD244），SLAMF5 （CD84），SLAMF6 （Ly108 （小鼠），NTB-A（人） 或 SF2000 （人）），SLAMF7 （CRACC，CD319或CS1），SLAMF8（CD353 或 BLAME），SLAMF9 （SF2001或CD84H）。在分類方面，SLAMF2、SLAMF8和SLAMF9不被視為SLAM系列的正式成員，被當(dāng)做非典型SFR成員。這是因?yàn)榕c典型SFR成員相比，SLAMF2、SLAMF8和SLAMF9在其細(xì)胞質(zhì)域中不具有同源性。

SFRs是I型糖蛋白，胞外由缺乏典型二硫鍵的N端Ig可變區(qū)（V 區(qū)）和以保守半胱氨酸為特征的C端Ig恒定2-SET區(qū)（C區(qū)）組成。其中，SLAMF3具有重復(fù)的IgV區(qū)和C2區(qū)。典型SFR成員的細(xì)胞質(zhì)尾部包含多個(gè)基于免疫受體酪氨酸的開關(guān)基序（ITSM），而SLAMF2、SLAMF8和SLAMF9則不含ITSM。這些ITSM可偶聯(lián)SAP、EAT-2和ERT來(lái)發(fā)揮作用。每個(gè)典型SFR成員至少包含一個(gè)ITSM，并且細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中ITSMs的同源性是TxYxxV / I / L /（其中x是任何氨基酸）。

圖1  典型SLAM家族受體的結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)自于《Autoimmunity Reviews》）

2.作用機(jī)制

SFRs可以作為抑制受體或激活受體，其與SAP的雙重作用機(jī)制控制NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞活化的能力。SAP家族通過其SH2結(jié)構(gòu)域與SFRs的ITSM的磷酸化酪氨酸(pY) 結(jié)合。這種相互作用阻止了SFRs與含有SH2結(jié)構(gòu)域的抑制性磷酸酶如SHP-1、SHP-2和SHIP-1的偶聯(lián)，從而阻止了SFRs的抑制功能。此外，SAP可以轉(zhuǎn)換激活信號(hào)。SAP通過SAP的含精氨酸78 (R78)基序和Fyn的SH3結(jié)構(gòu)域的相互作用募集Src家族酪氨酸激酶Fyn。Fyn磷酸化SFRs細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的其他基于酪氨酸的基序，也磷酸化Vav-1以轉(zhuǎn)導(dǎo)下游激活信號(hào)。與SAP不同，EAT-2通過其位于羧基末端的酪氨酸和PLC-γ的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合激活PLC-γ，從而促進(jìn)細(xì)胞活化的鈣通量。

圖2  SAP的雙重作用機(jī)制（圖片來(lái)自于《Current Opinion in Immunology》）

3. 疾病中的作用

SFRs與人類疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)性表現(xiàn)在SAP編碼基因在X-連鎖淋巴組織增生性疾?。╔LP）中發(fā)生突變，這是一種原發(fā)性人類免疫缺陷疾病。在XLP疾病中，SAP的缺失增加了SFRs的抑制潛力，從而抑制了NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞對(duì)造血靶細(xì)胞的反應(yīng)。SFRs參與的另一種自身免疫性疾病是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。已有研究確定Sle1b，一個(gè)與小鼠SLE易感性增加相關(guān)的基因座，實(shí)際上是Slam基因座。Slam基因座包含小鼠和人類的6個(gè)典型SLAM家族受體編碼基因。Slamf6中的多態(tài)性導(dǎo)致SLAMF6受體信號(hào)增強(qiáng)，被證明對(duì)Sle1b增強(qiáng)SLE易感性的能力很重要。此外SFRs還可以充當(dāng)病原體進(jìn)入細(xì)胞的受體。并且，SLAMF1還是人類麻疹病毒以及其他物種的其他麻疹病毒的淋巴細(xì)胞特異性受體。

SFRs在抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能中具有重要作用。SFRs廣泛表達(dá)于造血細(xì)胞，并形成同型相互作用。最近的研究表明，特定的SFR成員，主要是SLAMF3和SLAMF4，被鑒定為巨噬細(xì)胞上的“don’t eat me”受體。這些受體通過含有SH2結(jié)構(gòu)域的磷酸酶抑制“eat me”信號(hào)，如LRP1介導(dǎo)的mTOR和Syk的激活。SFRs與CD47共同抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，但缺失CD47并不會(huì)阻斷這種抑制作用。SFRs和CD47的聯(lián)合缺失會(huì)導(dǎo)致造血細(xì)胞減少。這種SFRs介導(dǎo)的耐受性在噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（一種以不適當(dāng)?shù)耐淌稍煅?xì)胞為特征的綜合征）患者中被削弱。SFRs的丟失可能引起造血腫瘤的巨噬細(xì)胞排斥反應(yīng)，并且顯著增強(qiáng)了表達(dá)嵌合CD19抗原受體的巨噬細(xì)胞對(duì)CD19陽(yáng)性造血靶點(diǎn)的吞噬作用。因此，SFRs介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞吞噬功能的抑制對(duì)造血穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，可能是腫瘤免疫治療的未知靶點(diǎn)。

圖3 SLAM家族受體抑制巨噬細(xì)胞吞噬的新機(jī)制（圖片來(lái)自于《Science Immunology》）

SFRs是可以介導(dǎo)免疫細(xì)胞中相反功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著不可或缺的作用。全面了解這些蛋白質(zhì)在健康和疾病中發(fā)揮作用的機(jī)制可能對(duì)炎癥和靶向腫瘤的治療提供新的方法。

云克隆相關(guān)產(chǎn)品：