噬菌體是選擇性感染細(xì)菌的病毒，其在體內(nèi)具有生物活性，可感染并隨后殺死和裂解相關(guān)細(xì)菌。應(yīng)用噬菌體以對(duì)抗細(xì)菌感染的方法被稱(chēng)為噬菌體療法。然而，抗生素的發(fā)現(xiàn)、隨后的大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)和廣泛的臨床應(yīng)用使噬菌體療法相關(guān)研究幾乎停滯。近年來(lái)，隨著耐藥性細(xì)菌感染的嚴(yán)重性增加，噬菌體療法再次受到重視。噬菌體單獨(dú)或與抗生素聯(lián)合已經(jīng)成功地用于治療不同的細(xì)菌感染，包括血流感染、肺部感染、慢性耳炎、皮膚燒傷感染和腸道感染等。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了噬菌體相關(guān)研究，可能為相關(guān)感染性疾病的治療提供幫助。

1. 巨型噬菌體核殼的結(jié)構(gòu)和自組裝

細(xì)菌編碼了無(wú)數(shù)種針對(duì)噬菌體基因組的防御措施，包括限制性改造和CRISPR-Cas系統(tǒng)。作為回應(yīng)，一個(gè)大型噬菌體家族使用一個(gè)類(lèi)似細(xì)胞核的隔間，通過(guò)排除宿主的防御因子來(lái)保護(hù)其復(fù)制的基因組。然而，這個(gè)隔間的主要成分和結(jié)構(gòu)仍然是未知的。美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校生物科學(xué)學(xué)院分子生物學(xué)系Elizabeth Villa團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種噬菌體的核殼主要由一種蛋白質(zhì)組裝而成，將其命名為Chimallin^[1]。通過(guò)對(duì)噬菌體的核殼進(jìn)行低溫電子斷層掃描，以及對(duì)體外最小的Chimallin隔室進(jìn)行低溫電子顯微鏡觀察，他們發(fā)現(xiàn)Chimallin作為一個(gè)可塑片自我組裝成封閉的微米級(jí)隔室(圖1)。Chimallin外殼的結(jié)構(gòu)和組裝動(dòng)態(tài)表明其成核和生長(zhǎng)的機(jī)制，以及其作為介導(dǎo)大分子運(yùn)輸、細(xì)胞骨架相互作用和病毒成熟的噬菌體編碼因子的支架的作用。這項(xiàng)工作可能為更有效的噬菌體療法的開(kāi)發(fā)提供幫助。

2. 噬菌體清除耐藥性膿腫分枝桿菌肺部感染

囊性纖維化患者是非結(jié)核分枝桿菌肺部疾病的易感人群。與典型的囊性纖維化(CF)氣道致病菌相比，膿腫分枝桿菌感染與肺功能更大的下降有關(guān)，當(dāng)治療無(wú)效時(shí)，是肺移植的禁忌癥。美國(guó)國(guó)家猶太健康中心醫(yī)學(xué)部Jerry A. Nick團(tuán)隊(duì)對(duì)一名患有難治性膿腫分枝桿菌肺部感染和嚴(yán)重囊性纖維化肺部疾病的男性患者靜脈注射了兩種噬菌體(圖2)^[2]。噬菌體經(jīng)過(guò)工程設(shè)計(jì)，以增強(qiáng)它們?nèi)芙饽撃[分枝桿菌的能力，并被專(zhuān)門(mén)選為對(duì)受試者的細(xì)菌分離物最有效的噬菌體。在同情使用的背景下，使用分子和代謝分析結(jié)合臨床評(píng)估觀察噬菌體誘導(dǎo)裂解的證據(jù)。噬菌體治療前后膿腫分枝桿菌菌株表現(xiàn)出遺傳穩(wěn)定性、多樣性普遍下降，對(duì)噬菌體或抗生素的耐藥性沒(méi)有增加。抗噬菌體中和抗體滴度隨時(shí)間增加而增加，但不妨礙整個(gè)治療過(guò)程中的臨床改善。受試者在第379天接受了肺移植，對(duì)切除的肺部進(jìn)行系統(tǒng)的培養(yǎng)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)膿腫分枝桿菌。根據(jù)這份報(bào)告，可以考慮在非常晚期的肺部感染疾病中使用噬菌體，目的是充分控制感染，作為肺部移植的橋梁。

3. 噬菌體靶向抑制炎癥性腸病相關(guān)腸道菌群治療腸道炎癥

人類(lèi)腸道微生物越來(lái)越多地被認(rèn)為會(huì)影響非傳染性疾病，如炎癥性腸病(IBD)，但其靶向抑制仍然是一個(gè)尚未解決的挑戰(zhàn)。以色列魏茲曼科學(xué)研究所系統(tǒng)免疫學(xué)部Eran Elinav團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌(Kp)菌株的一個(gè)分支，具有獨(dú)特的抗生素耐藥性和流動(dòng)菌特征，與疾病惡化和嚴(yán)重程度密切相關(guān)^[3]。將臨床IBD相關(guān)Kp菌株轉(zhuǎn)移到易患結(jié)腸炎、無(wú)菌的小鼠體內(nèi)會(huì)加劇腸道炎癥。他們通過(guò)不同的機(jī)制，針對(duì)敏感和耐藥的IBD相關(guān)Kp支系成員，逐步產(chǎn)生了一個(gè)有殺傷力的五個(gè)噬菌體組合，使Kp在結(jié)腸炎小鼠中得到有效抑制，促使炎癥和疾病嚴(yán)重程度減弱(圖3)。人工人體腸道和健康志愿者中Kp靶向噬菌體的概念驗(yàn)證評(píng)估表明，下消化道中的噬菌體具有安全性和活性。這項(xiàng)研究證明了噬菌體療法在避免耐藥性的同時(shí)有效抑制非傳染性疾病致病菌的可行性。

參考文獻(xiàn)

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[2] Nick JA, Dedrick RM, Gray AL, et al. Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection [J]. Cell. 2022, 185(11):1860-1874.e12. (IF=66.850)

[3] Federici S, Kredo-Russo S, Valdés-Mas R, et al. Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation [J]. Cell. 2022, 185(16):2879-2898.e24. (IF=66.850)

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