國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)將疼痛定義為與實(shí)際的或潛在的組織損傷相關(guān)聯(lián)，或者可以用組織損傷描述的一種不愉快的感覺(jué)和情緒上的體驗(yàn)。急性疼痛主要作為報(bào)警信號(hào)，提醒人們及時(shí)就醫(yī)或避免危險(xiǎn)。大多數(shù)急性疼痛隨著原發(fā)疾病的恢復(fù)而緩解。然而，慢性頑固性疼痛是一種不適應(yīng)的疾病，嚴(yán)重?fù)p害患者生活質(zhì)量。疼痛可能由多種機(jī)制引起，這種復(fù)雜性反映了實(shí)現(xiàn)顯著緩解的困難。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了疼痛機(jī)制相關(guān)研究，可能為新型疼痛治療藥物的開發(fā)提供幫助。

1. 抑制外周感覺(jué)神經(jīng)元中的Hv1通道可減輕慢性炎性疼痛

阿片類和非甾體抗炎藥都會(huì)產(chǎn)生有害的副作用，并不能持續(xù)緩解慢性炎癥疼痛。外周神經(jīng)炎癥(PN)對(duì)炎性疼痛的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。四川大學(xué)華西醫(yī)院國(guó)家麻醉學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)地方聯(lián)合工程研究中心Ruotian Jiang團(tuán)隊(duì)報(bào)道了質(zhì)子選擇性離子通道Hv1在嚙齒動(dòng)物和人類的外周感覺(jué)神經(jīng)元中的表達(dá)^[1]。神經(jīng)細(xì)胞Hv1在PN或去極化刺激下上調(diào)，進(jìn)而加重炎癥和痛覺(jué)。通過(guò)基因或新發(fā)現(xiàn)的選擇性抑制劑YHV98-4抑制神經(jīng)元Hv1可以減少炎癥性疼痛中細(xì)胞內(nèi)的堿化和ROS的產(chǎn)生，緩解下游SHP-1-pAKT信號(hào)的失衡，還可以減少促炎趨化因子的釋放，以緩解痛覺(jué)和嗎啡誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏和耐受(圖1)。因此，這些數(shù)據(jù)顯示神經(jīng)元Hv1是鎮(zhèn)痛策略和阿片類藥物相關(guān)副作用管理的新靶點(diǎn)。

2. 小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的周圍神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)降解促進(jìn)疼痛

周圍神經(jīng)損傷后脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有助于疼痛超敏反應(yīng)的發(fā)展。加拿大蒙特利爾麥吉爾大學(xué)麻醉學(xué)系A(chǔ)rkady Khoutorsky團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞降解脊髓背角I層的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)神經(jīng)周網(wǎng)(PNN)(圖2)^[2]。脊髓背角I型PNN選擇性包裹脊髓旁肋投射神經(jīng)元，該神經(jīng)元整合脊髓中的痛覺(jué)信息，并將其傳遞到脊髓上腦區(qū)，誘發(fā)痛覺(jué)。小膠質(zhì)細(xì)胞降解PNN可增強(qiáng)投射神經(jīng)元的活性，誘導(dǎo)疼痛相關(guān)行為。因此，神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的PNN降解是小膠質(zhì)細(xì)胞選擇性增加脊髓痛覺(jué)回路輸出并引起疼痛過(guò)敏的一種機(jī)制。

3. 鈉鈣交換體3調(diào)節(jié)慢性疼痛

反復(fù)使用有害刺激會(huì)導(dǎo)致疼痛感逐漸增強(qiáng)，這在臨床疼痛障礙中得到驗(yàn)證。為了了解這一機(jī)制的遺傳基礎(chǔ)，英國(guó)牛津大學(xué)納菲爾德臨床神經(jīng)科學(xué)系David L. Bennett團(tuán)隊(duì)對(duì)健康人類志愿者施加反復(fù)的刺激并記錄疼痛等級(jí)，然后進(jìn)行GWAS分析，發(fā)現(xiàn)與編碼鈉鈣交換體3(NCX3)的SLC8A3有顯著關(guān)聯(lián)^[3]。NCX3在小鼠背角神經(jīng)元中表達(dá)，缺乏NCX3的小鼠表現(xiàn)為正常的急性疼痛，但在福爾馬林試驗(yàn)的第二階段表現(xiàn)出過(guò)敏和慢性壓迫性神經(jīng)損傷(圖3)。缺乏NCX3的背角神經(jīng)元在重復(fù)刺激后胞內(nèi)鈣增加，鈣清除減慢，疼痛增加。此外，病毒介導(dǎo)的增強(qiáng)脊髓NCX3表達(dá)降低疼痛敏感性。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)Ca²⁺外流是持續(xù)性疼痛的潛在途徑，這可能是治療的靶向目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

[1]Zhang Q, Ren Y, Mo Y, et al. Inhibiting Hv1 channel in peripheral sensory neurons attenuates chronic inflammatory pain and opioid side effects [J]. Cell Res. 2022;32(5):461-476. (IF=46.297)

[2]Tansley S, Gu N, Guzmán AU, et al. Microglia-mediated degradation of perineuronal nets promotes pain [J]. Science. 2022;377(6601):80-86. (IF=63.714)

[3]Trendafilova T, Adhikari K, Schmid AB, et al. Sodium-calcium exchanger-3 regulates pain "wind-up": From human psychophysics to spinal mechanisms [J]. Neuron. 2022;110(16):2571-2587.e13. (IF=18.688)

云克隆不僅可提供偏頭痛、牙齒激發(fā)痛、三叉神經(jīng)痛等疼痛疾病動(dòng)物模型，還具有各類炎性和疼痛應(yīng)激相關(guān)血清指標(biāo)檢測(cè)產(chǎn)品以及上述SHP-1-pAKT信號(hào)通路相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行疼痛機(jī)制相關(guān)研究。