在前兩回中，我們分別介紹了TSLP（Thymic Stromal Lymphopoietin，胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素）與腫瘤、TSLP與過敏的關(guān)系，這一回我們將介紹TSLP與慢性炎癥性疾病的關(guān)系。

一、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）

RA是一種發(fā)病機(jī)制尚不明確的以炎性滑膜炎為基本病理改變的自身免疫性疾病，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。它的發(fā)病可能與遺傳、感染、性激素等有關(guān)。RA患者自身抗體的檢出，是RA有別于其他炎性關(guān)節(jié)炎，如銀屑病關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的標(biāo)志之一。目前臨床常用的用于鑒定RA的自身抗體包括抗環(huán)狀瓜氨酸（CCP）抗體、抗角蛋白抗體、抗RA33抗體、抗葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶（GPI）抗體，抗P68抗體等。

TNFa等多種細(xì)胞因子在RA炎癥過程中起重要作用。抗TNFa抗體已被用于治療RA，如：Infliximab（英夫利昔單抗，也稱TNFa嵌合性單克隆抗體）和adalimumab（阿達(dá)木單抗，是針對(duì)TNFa的全人源化的單克隆抗體）。而經(jīng)TSLP刺激后的樹突狀細(xì)胞能有效募集CD4⁺T細(xì)胞，進(jìn)而使CD4⁺T細(xì)胞分化，分泌TNFa等細(xì)胞因子。

有研究表明RA患者關(guān)節(jié)腔積液中TSLP和TNFa水平較對(duì)照組明顯升高，同時(shí)抗TSLP中和抗體能明顯改善由抗II型膠原抗體誘導(dǎo)的TNFa依賴小鼠實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎損傷。在此模型中，注射TSLP可增加T細(xì)胞活化，加劇炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，提示TSLP可促進(jìn)RA炎癥進(jìn)展。

還有研究表明RA組患者血清TSLP水平明顯高于正常對(duì)照組，并與CRP、ESR及抗CCP抗體呈正相關(guān)關(guān)系?？笴CP抗體陽性患者血清TSLP水平高于CCP陰性患者。從而得出RA患者血清TSLP水平明顯升高，TSLP參與RA的發(fā)病過程并具有促炎作用；TSLP可能對(duì)CCP抗體的產(chǎn)生具有調(diào)控影響，血清TSLP水平變化對(duì)于判斷RA治療效果有一定參考價(jià)值。

圖1. TSLP在RA中的作用（圖片來源于《Rheumatology》雜志）

二、慢性阻塞性肺?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）

COPD是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫，可進(jìn)一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病。與有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，致殘率和病死率很高。環(huán)境因素（吸煙、粉塵和化學(xué)物質(zhì)的吸入、空氣污染等）及內(nèi)因（遺傳因素、氣道反應(yīng)性增高等）都可能會(huì)導(dǎo)致COPD的發(fā)生。 目前COPD的藥物治療主要采用支氣管擴(kuò)張劑、吸入糖皮質(zhì)激素等。

有研究采用IHC實(shí)驗(yàn)分析了吸煙相關(guān)COPD患者肺組織TSLP的表達(dá)分布。結(jié)果表明：吸煙肺功能正常者的TSLP表達(dá)水平比吸煙COPD患者、非吸煙COPD患者、非吸煙肺功能正常患者高；吸煙COPD患者的TSLP表達(dá)水平比非吸煙COPD患者及非吸煙肺功能正常者高；人肺組織中TSLP的表達(dá)水平與膠原蛋白表達(dá)水平及Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)。證明TSLP可能與吸煙相關(guān)COPD發(fā)病中的肺組織細(xì)胞增生及膠原蛋白沉積有關(guān)，在吸煙相關(guān)COPD肺組織細(xì)胞增生及纖維化改變中有一定臨床意義，這為COPD的臨床分型及個(gè)體化治療提供了新的靶點(diǎn)。

還有研究表明急性加重COPD組患者的血清TSLP、IL5、IL13水平顯著高于COPD組；急性加重COPD組患者的血清IL4水平略高于COPD組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。急性加重COPD組患者的血清PCT、CRP、WBC水平均低于COPD組。相關(guān)分析顯示，急性COPD患者血清TSLP水平與患者的IL5和IL13水平呈正相關(guān)；血清TSLP水平與患者的PCT、CRP、WBC水平呈負(fù)相關(guān)。此項(xiàng)研究表明血清TSLP水平與急性加重COPD患者的病程發(fā)展有關(guān)。

三、潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）

UC是一種病因尚不明確的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜及黏膜下層，多位于乙狀結(jié)腸和直腸，血性腹瀉是最常見的早期癥狀。目前此病尚無針對(duì)性的特效療法，在急性發(fā)作期應(yīng)用激素治療是有效的，但在慢性期是否應(yīng)持續(xù)使用激素尚有分歧，由于有一定副作用，多數(shù)不主張長期使用，所以研發(fā)出特異性針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎，且無副作用或副作用小的藥物十分必要。

TSLP在UC中的促炎和抑炎作用尚存在爭議。有研究表明高脂飲食導(dǎo)致的肥胖，通過脂類在消化道的代謝產(chǎn)物損傷腸道微環(huán)境，能誘發(fā)結(jié)腸黏膜炎癥。TSLP在肥胖人群及小鼠中表達(dá)減少，TSLP下降在一定程度上加重了腸道炎癥。但也有研究發(fā)現(xiàn)腸道黏膜中的炎癥通過促炎因子Th2觸發(fā)腸道上皮細(xì)胞釋放TSLP，導(dǎo)致UC惡化。然而大多數(shù)研究認(rèn)為TSLP在UC中表現(xiàn)為抗炎作用。

四、慢性鼻竇炎（Chronic Sinusitis，CS）

CS為鼻竇的慢性化膿性炎癥，是耳鼻咽喉外科的多發(fā)病和常見病。嚴(yán)重時(shí)會(huì)加重患者的呼吸道感染癥狀，有引起顱眼肺并發(fā)癥的可能，導(dǎo)致視力改變，甚至感染加重而死亡。它的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，細(xì)胞因子在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。目前采用的藥物治療方法多為抗生素、血管收縮劑、抗組胺藥物等。

有研究表明TSLP mRNA、Foxp3 mRNA、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在CS中的表達(dá)明顯高于對(duì)照組，TSLP mRNA與Foxp3 mRNA的表達(dá)在CS中呈正相關(guān)，TSLP與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在CS中的表達(dá)也呈正相關(guān)。TSLP可通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，維持免疫自穩(wěn)，參與CS的發(fā)生發(fā)展過程，但具體的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

以上研究表明TSLP在慢性炎癥性疾病中具有獨(dú)立于Th2細(xì)胞的作用，證明它在Th2型反應(yīng)之外也可發(fā)揮作用。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)推測TSLP可能在廣泛的人類疾病中起作用，有可能可作為疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測標(biāo)志和治療靶點(diǎn)。

云克隆開發(fā)了TSLP及慢性炎癥性疾病的相關(guān)靶標(biāo)產(chǎn)品，部分指標(biāo)節(jié)選如下：

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