前列腺癌(PCa)是全球男性人群中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡最常見(jiàn)的原因之一。盡管部分患者得到早期疾病診斷，且病程進(jìn)展緩慢，但大部分病例診斷時(shí)已是局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病。考慮到晚期疾病的惡性程度，臨床醫(yī)生面臨的一項(xiàng)艱巨挑戰(zhàn)是為這些患者找到有效的治療方法，以盡可能改善他們的預(yù)后。因此，進(jìn)一步探索PCa的機(jī)制可能有助于治療方法的開(kāi)發(fā)。

1. COP1-GATA2軸抑制AR信號(hào)和PCa

雄激素受體(AR)信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)PCa的發(fā)病至關(guān)重要。雄激素剝奪治療最初對(duì)AR陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性PCa的大多數(shù)病例有效。然而，患者不可避免地發(fā)展出致命的去勢(shì)抵抗性PCa，并對(duì)下一代AR信號(hào)抑制劑具有抗性。GATA2是一種轉(zhuǎn)錄因子，因其促進(jìn)AR表達(dá)和活化而成為PCa的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院分子與細(xì)胞生物學(xué)系Feng Yang團(tuán)隊(duì)表明組成型光形態(tài)發(fā)生蛋白1(COP1)，一種E3泛素連接酶，驅(qū)動(dòng)GATA2泛素化降解^[1]。COP1通過(guò)促進(jìn)GATA2降解，抑制AR的表達(dá)和激活，抑制PCa細(xì)胞和異種移植物的生長(zhǎng)和去勢(shì)抵抗性(圖1)。GATA2過(guò)表達(dá)或COP1突變破壞COP1-GATA2的結(jié)合會(huì)阻斷COP1腫瘤抑制活性。綜上所述，GATA2是PCa中COP1的主要底物，而COP1促進(jìn)GATA2降解是調(diào)節(jié)AR表達(dá)和激活、PCa生長(zhǎng)和去勢(shì)抵抗性的直接機(jī)制。

2. Gremlin1調(diào)節(jié)PCa譜系可塑性和去勢(shì)抵抗性

PCa臨床管理的主要障礙是去勢(shì)抵抗性PCa和缺乏合適的靶向治療晚期疾病的方法。中國(guó)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科Helen He Zhu團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Gremlin1是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(FGFR1)的配體，促進(jìn)譜系可塑性并驅(qū)動(dòng)去勢(shì)抵抗性^[2]。他們制備了一種特異性抗Gremlin1治療性抗體，并在去勢(shì)抵抗性PCa中證明其與雄激素剝奪療法的協(xié)同作用。GREM1轉(zhuǎn)錄被AR抑制，并在雄激素剝奪療法后釋放。機(jī)制分析表明Gremlin1結(jié)合FGFR1并激活下游MAPK信號(hào)(圖2)。因此，Gremlin1可以作為治療去勢(shì)抵抗性PCa的重要而有前途的治療靶點(diǎn)。

3. HOXB13通過(guò)HDAC3介導(dǎo)的表觀遺傳重編程抑制PCa脂肪生成

HOXB13是一種同源域轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)AR活性和雄激素依賴性PCa生長(zhǎng)起重要調(diào)控作用。美國(guó)西北大學(xué)芬伯格醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系Jindan Yu團(tuán)隊(duì)報(bào)道了HOXB13與組蛋白去乙酰化酶HDAC3的相互作用，該相互作用被HOXB13 G84E突變中斷，并與早發(fā)性PCa相關(guān)^[3]。HOXB13招募HDAC3到脂肪生成增強(qiáng)子，催化組蛋白去乙酰化，抑制脂肪生成調(diào)節(jié)因子，如脂肪酸合成酶(FASN)。HOXB13缺失或G84E突變導(dǎo)致PCa細(xì)胞中的脂質(zhì)積累，從而促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和異種移植瘤轉(zhuǎn)移(圖3)，F(xiàn)ASN的藥物抑制可緩解這種情況。這些結(jié)果證明HOXB13招募HDAC3來(lái)抑制脂肪生成和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，而脂肪生成途徑抑制劑可能有助于治療HOXB13表達(dá)低的PCa。

4. KMT2C甲基轉(zhuǎn)移酶調(diào)控INK4A表達(dá)抑制PCa轉(zhuǎn)移

組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶KMT2C的頻繁截短突變已通過(guò)全外顯子組測(cè)序研究在包括前列腺惡性腫瘤在內(nèi)的各種癌癥中檢測(cè)到。為了研究這些突變的功能影響，維也納醫(yī)科大學(xué)病理科Lukas Kenner團(tuán)隊(duì)在小鼠前列腺上皮中特異性地刪除了KMT2C的C端催化核心基序，分析了PTEN缺陷PCa小鼠體內(nèi)模型中KMT2C SET結(jié)構(gòu)域缺失以及KMT2C截短突變的影響^[4]。他們的研究表明受損的KMT2C甲基轉(zhuǎn)移酶活性會(huì)促進(jìn)增殖和前列腺上皮內(nèi)瘤變形成，當(dāng)與腫瘤抑制因子PTEN的缺失相結(jié)合時(shí)，會(huì)引發(fā)衰老、轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散，并顯著降低預(yù)期壽命(圖4)。在KMT2C突變的腫瘤中，增生性MYC基因特征富集，細(xì)胞周期抑制因子p16^INK4A表達(dá)缺失。此外，他們觀察到KMT2C突變PCa患者的無(wú)病生存期顯著降低。這些數(shù)據(jù)證明PCa患者KMT2C突變狀態(tài)的預(yù)后意義，抑制MYC信號(hào)軸可能是KMT2C截短突變患者的可行治療選擇。

參考文獻(xiàn)

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