如今，人類的預期壽命正在增加，研究者們正在試圖闡明導致衰老的生化和遺傳過程，并尋找新的策略來對抗這一過程。衰老是一個生理功能不可逆的漸進衰退過程。這種損失可能導致年齡相關疾病，如心血管疾病、肌肉骨骼疾病和關節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病和癌癥。近期，多篇文獻報道年輕個體的糞便微生物、血液、腦脊液等物質(zhì)可逆轉(zhuǎn)老年個體的衰老，可能為年齡相關疾病的治療提供幫助。

1. 移植幼齡小鼠糞便菌群逆轉(zhuǎn)老年小鼠的衰老特征

老年個體腸道微生物群組成的改變與炎癥、組織功能下降以及對與年齡相關的慢性疾?。òㄉ窠?jīng)退行性癡呆）的易感性增加有關。英國Quadram研究所腸道微生物與健康研究項目Simon R. Carding團隊探討操縱腸道微生物群是否會影響與衰老相關的主要合并癥的發(fā)展^[1]。通過糞便菌群移植，他們交換了年輕（3 個月）、老年（18 個月）和年邁（24 個月）小鼠的腸道菌群。研究表明，在年輕或老年小鼠中富集的微生物群組成概況和關鍵物種通過糞便微生物群轉(zhuǎn)移（FMT）在年輕和老年小鼠之間成功轉(zhuǎn)移，并且 FMT 調(diào)節(jié)由此產(chǎn)生的代謝途徑。將老年供體微生物群轉(zhuǎn)移到年輕小鼠體內(nèi)會加速與年齡相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、視網(wǎng)膜炎癥和細胞因子信號傳導，并促進眼睛中關鍵功能蛋白的丟失，這些效應與腸道屏障通透性增加相一致（圖1）。相反，這些有害影響可以通過年輕供體微生物群的轉(zhuǎn)移來逆轉(zhuǎn)（圖1）。這些發(fā)現(xiàn)表明，衰老個體的腸道微生物群會導致腸道-大腦和腸道-視網(wǎng)膜軸的有害變化，針對性的微生物調(diào)節(jié)可能對預防晚年與炎癥相關的組織衰退方面具有治療益處。

2. 異時聯(lián)體共生誘導衰老組織的干細胞再生和全身再生

年輕個體的循環(huán)環(huán)境能夠延緩組織的衰老，但它是如何達到細胞和系統(tǒng)水平的影響仍不清楚。中國科學院動物研究所膜生物學國家重點實驗室Guang-Hui Liu團隊構(gòu)建了異時聯(lián)體共生(HP)小鼠模型，繪制一個跨衰老組織/器官的單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，并探討其中的“返老還童”作用^[2]。他們發(fā)現(xiàn)造血干細胞和祖細胞(HSPCs)是對年輕血液暴露最敏感的細胞類型之一，通過在HSPCs恢復年輕的轉(zhuǎn)錄調(diào)控程序和細胞因子介導的細胞間通訊，產(chǎn)生了整個造血和免疫系統(tǒng)的連續(xù)細胞狀態(tài)變化(圖2)。此外，重新引入已確定的再生因子可緩解年齡相關的淋巴細胞生成下降。這一研究提供了全面的框架來探索單細胞分辨率的衰老和恢復軌跡，并揭示了通過血源性因素指導系統(tǒng)恢復的細胞和分子程序。

3. 年輕小鼠的腦脊液通過 Fgf17 恢復老年小鼠的少突膠質(zhì)細胞再生和記憶

腦脊液構(gòu)成腦細胞的直接環(huán)境，為它們提供營養(yǎng)化合物。美國斯坦福大學醫(yī)學院神經(jīng)病學和神經(jīng)科學系Tony Wyss-Coray團隊發(fā)現(xiàn)將年輕的腦脊液直接注入老年大腦可以改善記憶功能^[3]。海馬體的無偏轉(zhuǎn)錄組分析確定少突膠質(zhì)細胞對這種恢復活力的腦脊液環(huán)境最敏感。進一步分析顯示，年輕小鼠的腦脊液促進了老年小鼠海馬體和原代少突膠質(zhì)祖細胞 (OPC) 培養(yǎng)物中OPC的增殖和分化。利用SLAMseq對新生mRNA進行代謝標記，他們發(fā)現(xiàn)血清反應因子(SRF)是一種驅(qū)動肌動蛋白細胞骨架重排的轉(zhuǎn)錄因子，是暴露于年輕小鼠腦脊液后OPC增殖的中介因子。隨著年齡的增長，SRF在海馬OPC中的表達降低，并通過急性注射幼齡腦脊液誘導SRF通路。通過篩選了腦脊液中潛在的SRF激活因子，他們發(fā)現(xiàn)灌注Fgf17足以誘導老年小鼠的OPC增殖和長期記憶鞏固，而阻斷Fgf17則會損害年輕小鼠的認知能力(圖3)。這些發(fā)現(xiàn)證明了年輕腦脊液的年輕化能力，并確定Fgf17是恢復衰老大腦中少突膠質(zhì)細胞功能的關鍵靶點。

參考文獻

[1]Parker A, Romano S, Ansorge R, et al. Fecal microbiota transfer between young and aged mice reverses hallmarks of the aging gut, eye, and brain [J]. Microbiome. 2022, 10(1):68. (IF=14.650)

[2]Ma S, Wang S, Ye Y, et al. Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalization and systemic rejuvenation across aged tissues [J]. Cell Stem Cell. 2022, S1934-5909(22)00170-9. (IF=24.633)

[3]Iram T, Kern F, Kaur A, et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17 [J]. Nature. 2022, 605(7910):509-515. (IF=49.962)

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