克羅恩病是一種影響胃腸道的慢性炎癥性疾病。它會造成從口腔到肛門的損傷，并可能導致腸外并發(fā)癥。克羅恩病可能是遺傳易感性、環(huán)境因素和腸道微生物群改變之間復雜相互作用的結果，導致先天性和適應性免疫反應失調(diào)?？肆_恩病的治療方式通常包括類固醇、針對IL-12/23或整合素α4β7的單克隆抗體、免疫調(diào)節(jié)劑、聯(lián)合療法或手術。但這些治療方法可能產(chǎn)生不良反應并且療效有限。進一步探索克羅恩病的病理機制可能有助于更有效更安全治療方法的開發(fā)。

1. 表觀遺傳閱讀器SP140功能喪失導致克羅恩病

染色質(zhì)調(diào)控不當如何直接影響人類免疫功能紊亂尚不清楚。斑點蛋白140 (SP140)是一種免疫受限的植物同源結構域和含有溴化域的表觀遺傳“閱讀器”，SP140功能缺失突變與克羅恩病相關。使用全局蛋白質(zhì)組學策略，美國馬薩諸塞州總醫(yī)院研究所內(nèi)科胃腸病學部炎癥性腸病研究中心Kate L. Jeffrey團隊確定SP140是維持異染色質(zhì)和巨噬細胞命運的拓撲異構酶(TOP)阻遏物^[1]。在人類和小鼠中，SP140的缺失導致TOP活性釋放，最終導致了巨噬細胞基因表達和對細菌的殺傷作用缺陷，從而造成了腸道的異常(圖1)。TOP的藥理學抑制挽救了這些缺陷。此外，在體內(nèi)，在SP140^- /-小鼠中使用TOP抑制劑可以挽救加重的結腸炎，但野生型小鼠沒有。這些結果表明SP140是TOP阻遏物，并揭示了TOP抑制可逆轉由SP140缺失引起的免疫性疾病。

2. 腸道微生物DL內(nèi)肽酶通過NOD2途徑緩解克羅恩病

模式識別受體NOD2通過感知細菌的多肽來調(diào)節(jié)宿主免疫和維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)。NOD2的功能缺失突變與克羅恩病有關，但微生物因子的變化如何影響NOD2信號傳導和宿主病理尚不清楚。南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院檢驗醫(yī)學部微生物醫(yī)學中心Hongwei Zhou團隊證明厚壁菌門肽聚糖重塑酶，DL內(nèi)肽酶，增加了腸道內(nèi)NOD2配體水平，并影響結腸炎的結局^[2]。來自全球不同地區(qū)共857例克羅恩病人的宏基因組數(shù)據(jù)分析顯示DL內(nèi)肽酶基因豐度不僅在克羅恩病人中顯著降低，還與疾病活動性呈顯著負相關。DL內(nèi)肽酶活性低的克羅恩病患者的糞便微生物群使小鼠易患結腸炎。用產(chǎn)生DL內(nèi)肽酶的唾液酸乳桿菌菌株或米法穆肽（一種臨床類似物）治療性恢復NOD2配體可產(chǎn)生有效的抗結腸炎作用(圖2)。這項研究表明，DL內(nèi)肽酶的缺失通過NOD2信號傳導促進克羅恩病的發(fā)病，從而提供了一個可治療的靶點。

3. γδIEL效應子API5掩蓋Paneth細胞死亡的遺傳易感性

Paneth細胞及其抗菌顆粒的損失損害了腸上皮屏障，并與克羅恩病有關。上皮內(nèi)淋巴細胞(IEL)是抵抗感染的第一線防御者。識別特定IEL和上皮亞群之間協(xié)調(diào)相互作用的介質(zhì)可以為了解健康和疾病中的腸道屏障機制提供幫助。美國紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院斯基爾貝爾研究所基梅爾生物與醫(yī)學中心Ken Cadwell團隊表明，表達γ和δ T細胞受體亞基的IEL亞群(γδIEL)促進了克羅恩病易感基因ATG16L1缺失的Paneth細胞的生存能力^[3]。利用體外淋巴細胞-上皮共培養(yǎng)系統(tǒng)，他們發(fā)現(xiàn)凋亡抑制因子5 (API5)是γδIEL分泌的Paneth細胞保護因子。在ATG16L1突變小鼠模型中，病毒感染通過抑制γδIEL中API5的分泌，誘導了Paneth細胞的損失，并增強了對腸損傷的敏感性。治療性施用重組API5可保護小鼠體內(nèi)的Paneth細胞和具有ATG16L1風險等位基因的人體外Panetth細胞(圖3)。因此，API5是一種保護性γδIEL因子，掩蓋了Paneth細胞死亡的遺傳易感性。

參考文獻

[1]Amatullah H, Fraschilla I, Digumarthi S, et al. Epigenetic reader SP140 loss of function drives Crohn's disease due to uncontrolled macrophage topoisomerases [J]. Cell. 2022;185(17):3232-3247.e18. (IF=66.850)

[2]Gao J, Zhao X, Hu S, et al. Gut microbial DL-endopeptidase alleviates Crohn's disease via the NOD2 pathway [J]. Cell Host Microbe. 2022;30(10):1435-1449.e9. (IF=31.316)

[3]Matsuzawa-Ishimoto Y, Yao X, Koide A, et al. The γδ IEL effector API5 masks genetic susceptibility to Paneth cell death [J]. Nature. 2022;610(7932):547-554. (IF=69.504)

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