血栓形成，即局部血液凝固，可能發(fā)生在動(dòng)脈或靜脈循環(huán)中，并具有重大的醫(yī)療影響。急性動(dòng)脈血栓形成是大多數(shù)心肌梗塞和中風(fēng)的近端原因，是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見的死亡原因之一。靜脈血栓栓塞是心血管相關(guān)死亡的第三大原因。血管壁和血液本身中發(fā)生的致病性變化導(dǎo)致血栓形成的機(jī)制尚不完全清楚。了解這些過程對(duì)于開發(fā)更安全、更有效的抗血栓藥物具有重要意義。

1. 血小板表達(dá)晝夜節(jié)律核受體Rev-erbα，增強(qiáng)血小板活化和血栓形成

血小板的病理激活會(huì)引發(fā)閉塞性血栓形成，并導(dǎo)致缺血性事件。此類不良心血管事件發(fā)病高峰出現(xiàn)在凌晨，可能與血小板活化的內(nèi)源性晝夜節(jié)律控制有關(guān)。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科Jun Pu團(tuán)隊(duì)報(bào)道了晝夜節(jié)律核受體Rev-erbα在人和小鼠血小板中的存在和功能^[1]。人和小鼠血小板Rev-erbα均表現(xiàn)出與血小板聚集呈正相關(guān)的晝夜節(jié)律。在急性心肌梗死模型中，Rev-erbα缺失還減少了氯化鐵誘導(dǎo)的頸動(dòng)脈閉塞性血栓形成，預(yù)防了膠原/腎上腺素誘導(dǎo)的肺血栓栓塞，并防止了微血管微血栓阻塞和梗死擴(kuò)大。Rev-erbα敲除小鼠的血小板表現(xiàn)出激動(dòng)劑誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)、整合素αIIbβ3激活和α顆粒釋放受損。特定拮抗劑對(duì)Rev-erbα的藥理抑制降低了小鼠和人血小板中的血小板活化標(biāo)記物。從機(jī)理上講，Rev-erbα通過寡蛋白-1介導(dǎo)的RhoA/ERM途徑增強(qiáng)血小板活化(圖1)。這些結(jié)果提示Rev-erbα可能是治療血栓形成性心血管疾病的新靶點(diǎn)。

2. KLF2調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞活化和血栓形成

炎癥在心肌肥厚和心力衰竭中起著關(guān)鍵作用。美國(guó)克利夫蘭大學(xué)醫(yī)院哈林頓心臟和血管研究所Mukesh K. Jain團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)人類心衰患者和心衰嚙齒動(dòng)物模型的白細(xì)胞的特征是KLF2 mRNA的表達(dá)顯著減少^[2]。使用血管緊張素II誘導(dǎo)的非缺血性心臟功能障礙小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中起著重要作用。從機(jī)制上講，慢性血管緊張素II輸注激活了中性粒細(xì)胞KLF2/NETosis通路，引發(fā)心肌血管中的偶發(fā)血栓形成，導(dǎo)致心肌缺氧、細(xì)胞死亡和肥大。相反，靶向中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)或血栓形成可改善這些病理改變并保留心臟功能。KLF2通過與HIF1信號(hào)的相互作用，在分子水平上調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞對(duì)血管緊張素II的反應(yīng)(圖2)。總之，這些數(shù)據(jù)表明中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的免疫血栓調(diào)節(jié)失調(diào)是導(dǎo)致心肌肥厚和心力衰竭的關(guān)鍵致病機(jī)制。

3. 蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN22負(fù)調(diào)節(jié)血小板功能和血栓形成

PTPN22是一種蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶，負(fù)調(diào)控T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。然而，它是否在血小板中表達(dá)和發(fā)揮作用尚不清楚。徐州醫(yī)科大學(xué)血液病研究所Jianlin Qiao團(tuán)隊(duì)在人和小鼠血小板中都發(fā)現(xiàn)了PTPN22的表達(dá)^[3]。使用PTPN22^-/-小鼠，他們證明PTPN22缺乏顯著縮短出血時(shí)間并加速動(dòng)脈血栓形成，而不影響靜脈血栓形成和凝血因子VIII和IX。PTPN22缺陷血小板一致表現(xiàn)出增強(qiáng)的血小板聚集、顆粒分泌、鈣動(dòng)員、板狀偽足形成、擴(kuò)散和凝塊回縮。定量磷蛋白組學(xué)分析顯示，膠原相關(guān)肽處理的PTPN22缺陷血小板中磷酸二酯酶5A (PDE5A)磷酸化增加，同時(shí)cGMP水平和VASP磷酸化降低。PTPN22與磷酸化的PDE5A 相互作用，并使其在活化血小板中去磷酸化。此外，抑制PTPN22增強(qiáng)了人類血小板聚集、擴(kuò)散、血塊收縮，并增加了PDE5A磷酸化(圖3)。這項(xiàng)研究證明了PTPN22在血小板功能和動(dòng)脈血栓形成中的新作用，為預(yù)防血栓或心血管疾病確定了新的潛在靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]Shi J, Tong R, Zhou M, et al. Circadian nuclear receptor Rev-erbα is expressed by platelets and potentiates platelet activation and thrombus formation [J]. Eur Heart J. 2022;43(24):2317-2334. (IF=35.855)

[2]Tang X, Wang P, Zhang R, et al. KLF2 regulates neutrophil activation and thrombosis in cardiac hypertrophy and heart failure progression [J]. J Clin Invest. 2022;132(3):e147191. (IF=19.456)

[3]Wang X, Wei G, Ding Y, et al. Protein tyrosine phosphatase PTPN22 negatively modulates platelet function and thrombus formation [J]. Blood. 2022;140(9):1038-1051. (IF=25.476)

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