大多數(shù)骨骼疾?。òü顷P(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥等）的主要危險(xiǎn)因素是衰老，而骨骼疾病導(dǎo)致的疼痛和殘疾也是老年人失去獨(dú)立性和生活質(zhì)量下降的關(guān)鍵性因素。“健康老齡化”是應(yīng)對(duì)人口老齡化成本最低、效益最好的手段和途徑。因此，研究衰老與骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等骨骼疾病之間的關(guān)系，減緩衰老相關(guān)骨骼疾病的發(fā)展，對(duì)于“健康老齡化”具有重大意義。前面我們介紹了衰老與神經(jīng)退行性疾病、睡眠障礙的關(guān)系，本文將繼續(xù)探討衰老與骨骼疾病之間的聯(lián)系。

1  衰老導(dǎo)致線粒體功能障礙和慢性炎癥促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎

    骨關(guān)節(jié)炎是一種高度流行的增齡性關(guān)節(jié)退行性疾病，尤其是在65歲以上的人群中。骨關(guān)節(jié)炎主要以關(guān)節(jié)軟骨喪失和慢性炎癥為特征，涉及多種細(xì)胞功能障礙和組織病變。衰老是骨關(guān)節(jié)炎的重要危險(xiǎn)因素：衰老和線粒體損傷導(dǎo)致活性氧（ROS）增加和線粒體DNA突變，而線粒體功能障礙和ROS清除不足會(huì)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子（如：IL-1β、IL-4、IL-6、IL-18等）的產(chǎn)生（見圖1）；一些衰老相關(guān)分泌表型（SASP）因子（如：基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP13）、生長相關(guān)癌基因α（GROα））也是炎癥介質(zhì)，在衰老相關(guān)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。所以，衰老可通過參與線粒體功能障礙和慢性炎癥促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。

圖1 衰老參與骨關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制

（圖片源自《Nature Reviews Rheumatology》雜志）

2  沉默調(diào)節(jié)蛋白（SIRT）下調(diào)促進(jìn)衰老相關(guān)骨骼疾病發(fā)展

  SIRT家族是一類高度保守的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性去乙?；?，共7名家族成員，是一類與衰老和壽命密切相關(guān)的酶。有研究數(shù)據(jù)顯示，SIRT1和SIRT6在骨關(guān)節(jié)炎患者骨關(guān)節(jié)中的表達(dá)水平顯著降低。SIRT1可有效上調(diào)Wnt/β-catenin和BMP-2信號(hào)通路（這兩種信號(hào)通路對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞和骨祖細(xì)胞的成骨分化至關(guān)重要），抑制破骨細(xì)胞生成并抑制骨吸收。SIRT6可通過抑制IL-15/JAK3/STAT5信號(hào)通路減輕軟骨細(xì)胞衰老。隨著年齡的增長，衰老細(xì)胞在骨骼微環(huán)境中積累，若以這些衰老細(xì)胞為靶點(diǎn)，補(bǔ)充SIRT6，可以防止與年齡相關(guān)的骨丟失，為治療骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等衰老相關(guān)骨性疾病提供方向。

3  骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）成骨和成脂失衡誘導(dǎo)老年性骨質(zhì)疏松癥

衰老引起的骨質(zhì)疏松癥以骨量減少和骨髓腔內(nèi)脂肪細(xì)胞積聚為特征。隨著年齡的增長，BMSCs向成骨和成脂分化的動(dòng)態(tài)平衡逐漸失去，調(diào)控該動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子包括過氧化物酶體增殖激活物受體γ（PPARγ）、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（CEBPα）和Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（RUNX2）等。已有研究發(fā)現(xiàn)，RNA結(jié)合蛋白Musashi2（MSI2）也參與了BMSC分化的調(diào)節(jié)。MSI2在BMSCs成脂分化過程中表達(dá)下調(diào)，在成骨分化過程中表達(dá)上調(diào)。Msi2基因敲除小鼠表現(xiàn)出骨量減少，骨髓脂肪細(xì)胞大量積累，類似于衰老導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。MSI2可抑制成脂因子CEBPα的翻譯，進(jìn)而抑制PPARγ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在小鼠衰老過程中，MSI2表達(dá)降低，骨量減少，骨髓腔內(nèi)脂肪細(xì)胞異常積聚，成骨細(xì)胞標(biāo)記物骨橋蛋白（OPN）表達(dá)降低，成脂細(xì)胞標(biāo)記物脂滴包被蛋白（Perilipin）表達(dá)增加，PPARγ的靶基因表達(dá)增加（見圖2）。該研究結(jié)果表明，衰老致使MSI2功能降低，導(dǎo)致骨髓腔內(nèi)BMSCs成骨和成脂失衡，進(jìn)而參與骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制。

圖2 衰老過程中MSI2表達(dá)下調(diào)

（圖片源自《Bone Research》雜志）

在衰老過程中，機(jī)體多方面調(diào)控水平發(fā)生變化，從而多因素影響著骨骼疾病的發(fā)生與發(fā)展。“十四五”時(shí)期，我國人口老齡化迎來重要的窗口期，促進(jìn)“健康老齡化”將進(jìn)入新的發(fā)展階段。骨骼疾病是老齡化社會(huì)的一個(gè)主要健康問題，老年人骨骼疾病將是一個(gè)持續(xù)的重點(diǎn)話題，其發(fā)病機(jī)制與治療策略相關(guān)研究將顯得尤為重要。

云克隆可提供多種骨骼疾病動(dòng)物模型，現(xiàn)展示（部分）如下：

1、切除前后交叉韌帶和內(nèi)側(cè)半月板制作骨關(guān)節(jié)炎模型

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Osteoarthritis-DSI587Ra04.html

2、碘乙酸注射誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎模型

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Osteoarthritis-DSI587Ra05.html

3、卵巢切除致骨質(zhì)疏松模型

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Osteoporosis-DSI534Mu01.html

同時(shí)，云克隆開發(fā)了上述研究中涉及到的相關(guān)靶標(biāo)產(chǎn)品，靶標(biāo)及核心貨號(hào)如下，供參考：