白介素-1受體相關(guān)激酶4（IRAK-4）是參與機(jī)體先天性免疫反應(yīng)過程中的關(guān)鍵分子。它與另外3個成員IRAK-1、IRAK-2、IRAK-3（IRAK-M）同屬于細(xì)胞內(nèi)絲氨酸-蘇氨酸激酶IRAK家族。IRAK家族成員都有一個含絲氨酸和蘇氨酸的激酶結(jié)構(gòu)域和保守的死亡結(jié)構(gòu)域，除IRAK-4之外，其他三個IRAKs都有一個長的C末端結(jié)構(gòu)。IRAK-4是固有免疫系統(tǒng)上IL-1家族和TLR（Toll樣受體）家族這兩大信號通路交匯的最重要的節(jié)點(diǎn)，在全身炎癥反應(yīng)中起非常重要的作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，許多自身免疫疾病和腫瘤也與介導(dǎo)炎癥的信號有關(guān)，因此IRAK-4可以作為一個有效的治療靶點(diǎn)。

一、IRAK-4參與TLRs/IL-1R信號通路

TLRs/IL-1R與配體結(jié)合以后，募集MyD88分子，MyD88通過其N末端的死亡結(jié)構(gòu)域進(jìn)一步募集IRAK-4。IRAK-4通過自身磷酸化反應(yīng)，發(fā)揮激酶活性，激活其底物IRAK-1，使其磷酸化。磷酸化的IRAK-1構(gòu)型發(fā)生改變，導(dǎo)致其與受體復(fù)合物的親和力下降而分離，并與TNF受體相關(guān)因子6（TRAF-6 ) 形成復(fù)合物，使TRAF-6發(fā)生低聚作用，進(jìn)一步通過轉(zhuǎn)接蛋白TAB激活轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶和NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）。NIK激活IκB激酶（IKK）復(fù)合物，IKK復(fù)合物進(jìn)而磷酸化IκB。磷酸化的IκB隨后被降解，從而解除了對NF-κB 的抑制作用，導(dǎo)致NF-κB 活化。活化的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，引起促炎細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。TRAF-6還可通過另外一條途徑激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）引起轉(zhuǎn)錄因子c-Jun氨基末端激酶（JNK）的活化。IRAK-4在整個信號通路起到承上啟下的作用，通過激活下游信號通路，產(chǎn)生促炎癥因子。

圖1  TLR/IL-1R信號通路

（圖片源自《British Journal of Cancer》）

二、IRAK-4與自身免疫疾病

IRAK-4的作用，特別是其在先天免疫以及自身免疫和炎性疾病患者的發(fā)病機(jī)理中的作用被逐漸認(rèn)識。irak4不穩(wěn)定或無效突變的患者表現(xiàn)出toll樣受體信號傳導(dǎo)和促炎性細(xì)胞因子（如IL-1和TNFα）以及抗病毒細(xì)胞因子（如IFNα和IFNβ）產(chǎn)生的缺陷。這些患者的細(xì)胞也對通過MyD88發(fā)出信號的TLR或IL-1R家族配體沒有反應(yīng)。并且在小鼠中，IRAK-4的缺失或失活可防止多種炎癥性疾病模型的炎癥發(fā)展，包括：膿毒癥休克、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、急性肝損傷、心血管疾病和阿爾茨海默病等。有研究表明，理論上通過口服用藥靶向IRAK-4可以同時阻斷 TLRs、IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、和IL-36 等上游信號。能夠直接從一開始就抑制住后面的關(guān)鍵免疫反應(yīng)信號 TNFα和 IL-6（啟動Th17的核心信號）的表達(dá)。另外，由于NF-κB被激活后還會進(jìn)一步增加IL-1的表達(dá)，抑制IRAK-4可以阻止IL-1信號正反饋的形成和作用。

比利時Galapagos NV的Reginald Brys和法國Galapagos SASU的Stéphanie Lavazais研究團(tuán)隊證實(shí)抑制IRAK-4可以作為人類皮膚疾病的潛在臨床靶點(diǎn)。該團(tuán)隊選用IRAK-4抑制劑GLPG2534，并開發(fā)出一套翻譯驗(yàn)證策略（translational validation strategy），在動物模型以及牛皮癬和過敏性皮膚炎病人來源的細(xì)胞中，繪制了IRAK-4抑制的響應(yīng)圖譜。在體外，抑制IRAK-4可以抑制多種細(xì)胞，包括：樹突狀細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，并且巨噬細(xì)胞中的TLRs和IL-1R信號通路得到顯著抑制。另外，抑制小鼠IRAK-4，可以明顯緩解IL-23、IL-33、咪喹莫特（imiquimod）和MC903誘導(dǎo)的皮膚炎癥。最后，團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，在人類牛皮癬和過敏性皮炎樣本中，抑制IRAK-4可以明顯逆轉(zhuǎn)這些樣本的病理性分子特征。

圖2 GLPG2534在與皮膚炎癥疾病相關(guān)的測定中表現(xiàn)出活性

（圖片源自《Science  Translational  Medicine》）

風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是目前最常見的自身免疫系統(tǒng)疾病之一。 RA的滑膜炎癥特征受Th1和Th17免疫反應(yīng)驅(qū)動，并產(chǎn)生TNFα和IL-1的家族細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-18、IL-33、IL-6和IL-17。目前已有針對這些細(xì)胞因子的多種療法用于治療RA。抑制或者降解IRAK-4也是一種有效地治療方法。IRAK-4不止位于TNFα、IL-6上游，也在IL-17、JAK-1（酪氨酸激酶1）、JAK-3（酪氨酸激酶3）等其它重要節(jié)點(diǎn)的上游，可以從源頭上就抑制IRAK-4或者和這些下游的靶點(diǎn)一起聯(lián)合用藥來提高療效。

近幾年，多家藥企也致力于利用靶向IRAK-4來治療自身免疫和炎性疾病。以輝瑞的PF-06550833為代表的多款IRAK-4小分子激酶抑制劑已進(jìn)入臨床階段。進(jìn)展較快的是Kymera Therapeutics（Kymera）旗下的KT-474，其在1期臨床試驗(yàn)患者隊列的臨床治療結(jié)果顯示，在化膿性汗腺炎（HS）和特應(yīng)性皮炎（AD）患者中，血液和活動性皮膚病變中的IRAK-4被抑制，全身促炎細(xì)胞因子和趨化因子也被抑制，藥物具有良好的安全性。此外，大多數(shù)HS和AD患者疾病負(fù)擔(dān)和癥狀的臨床終點(diǎn)，在給藥四周后均有顯著緩解。

二、IRAK-4與腫瘤

先天免疫信號傳導(dǎo)成分的失調(diào)越來越被認(rèn)為是癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要介質(zhì)。在一些惡性腫瘤中，TLRs和IL1R信號傳導(dǎo)失調(diào)的典型表現(xiàn)為NF-κB活性的增加。而體細(xì)胞突變、染色體缺失和/或轉(zhuǎn)錄失調(diào)是導(dǎo)致信號傳導(dǎo)失調(diào)的原因。IRAK家族成員是TLRs/IL1R超家族信號傳導(dǎo)的介質(zhì)，越來越多的證據(jù)表明這些激酶是可行的癌癥靶標(biāo)。

檢查點(diǎn)免疫療法對一些頑固性腫瘤（如轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌）的癌癥具有良好的效果，但是對胰腺導(dǎo)管腺癌（PDACs）幾乎沒有作用。在一項針對小鼠的新研究中，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們發(fā)現(xiàn)IRAK-4在胰腺腫瘤中引發(fā)炎癥，并導(dǎo)致一種稱為“T細(xì)胞衰竭”的現(xiàn)象，即在慢性感染和癌癥中，T細(xì)胞長時間暴露于抗原和/或炎癥信號的刺激，會失去強(qiáng)大的效應(yīng)功能，導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，存活率降低，并且表達(dá)多種抑制受體。該團(tuán)隊使用一種名為CA-4948的IRAK-4抑制劑治療KPC小鼠（與臨床相關(guān)的PDAC小鼠模型），這種治療降低了腫瘤中的炎癥信號，增加了免疫T細(xì)胞浸潤到腫瘤中的能力，并使腫瘤對增強(qiáng)T細(xì)胞活性的檢查點(diǎn)免疫療法敏感。CA-4948阻斷驅(qū)動癌癥的NF-κB信號通路的激活。與化療或安慰劑對照組相比，使用CA-4948或選擇性刪除IRAK-4治療可提高KPC小鼠的存活率。當(dāng)IRAK-4抑制劑與化療或檢查點(diǎn)免疫療法結(jié)合使用時，可進(jìn)一步提高生存率。

圖3  IRAK-4抑制劑作用通路模型

（圖片源自《Gastroenterology》） 

在淋巴惡性腫瘤中，靶向IRAK-4也可以作為一個治療方向。在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)致癌活性MyD88突變后，癌癥對IRAK信號傳導(dǎo)的特異性依賴變得明顯。在大量腫瘤活檢中發(fā)現(xiàn)，29%的淋巴惡性腫瘤含有L265P MyD88突變體。L265P MyD88突變體通過自發(fā)組裝含有IRAK-1和IRAK-4的蛋白質(zhì)信號復(fù)合物促進(jìn)細(xì)胞存活，導(dǎo)致IRAK-4激酶活化、IRAK-1磷酸化以及活化JAK-STAT和NF-κB信號。而IRAK-4或IRAK-1的敲低消除了NF-κB活化并誘導(dǎo)快速細(xì)胞凋亡。持續(xù)的MyD88-IRAK信號傳導(dǎo)對于這種淋巴惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制和腫瘤細(xì)胞存活是必要的。因此，開發(fā)IRAK-4選擇性激酶抑制劑，可用于治療含有致癌MyD88突變的腫瘤。也有相關(guān)研究表明IRAK信號傳導(dǎo)與血液系統(tǒng)惡性腫瘤有關(guān)，許多與白血病相關(guān)的遺傳病變會誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)IRAK信號傳導(dǎo)中心的改變。

IRAK-4在TLRs/IL-1R信號通路中的關(guān)鍵位置使其在多種疾病中都有關(guān)鍵作用。以IRAK-4為靶點(diǎn)的特異性藥物，或者通過基因治療手段干預(yù)IRAK-4表達(dá)，為部分疾病的控制和治療提供了新的方向。

云克隆期望能為廣大研究者在疾病治療以及藥物研發(fā)方面提供幫助，相關(guān)指標(biāo)如下：