自然殺傷（Natural killer, NK）細胞作為機體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，構成抵抗病原體和癌變細胞的第一道防線。NK細胞作為先天性淋巴細胞，具有細胞毒性效應和免疫調節(jié)功能，可在檢測到靶細胞感染或惡性轉化的異常信號后被激活，分泌促炎細胞因子，并觸發(fā)穿孔蛋白/顆粒酶誘導的靶細胞裂解。

NK細胞表達多種受體，可傳遞激活或抑制信號。這些信號整合調節(jié)NK細胞的效應功能，包括細胞毒性和細胞因子的分泌。NK細胞表達的受體根據結構可分為兩大類：第一種為C型凝集素樣受體，包括NK細胞凝集素樣受體K1，又稱NK細胞家族2成員D（NKG2D），還有CD94/NKG2C等。CD94/NKG2A主要結合非經典MHC-ⅠB分子，如人類白細胞抗原E（HLA-E）等，發(fā)揮NK細胞的自主控制，對抗自身NK細胞介導的細胞溶解引起的過度炎癥反應；第二種為免疫球蛋白樣受體，包括殺傷細胞抑制性受體（killer cell inhibitory receptor，KIR），天然細胞毒性受體（NCRs）。下面我們就目前廣泛研究的NKG2D受體、KIRs受體、NCRs受體進行重點介紹。

圖1 NK細胞表面受體-配體結合示意圖

                                                               圖片來源于《Front Immunology》雜志

1.NKG2D受體

NKG2D分子由Klrk1基因編碼，是一種激活型細胞表面受體，主要在細胞毒性免疫細胞上表達。NKG2D大量存在于所有NK細胞、NKT細胞和γδT細胞亞群中。

NKG2D的分子結構允許它結合許多結構不同的MHCI樣配體。其配體的共同之處在于在穩(wěn)態(tài)條件下表達水平較低，但是在細胞應激狀態(tài)下，如感染或致癌轉化時其表達可以被高度誘導。在人類中，NKG2D的配體是MICA、MICB以及6個ULBP家族成員。NKG2D信號通過Dap10或Dap12發(fā)揮作用。通過一系列激酶的激活啟動下游信號通路，促進NK細胞脫顆粒和細胞因子的產生。部分NKG2D配體的靶點如下：

MICA

MICB

NKG2D/CD314

ULBP-1

ULBP-2

ULBP-3

ULBP-4/RAET1E

ULBP-5

ULBP-6/RAET1L

圖2 NKG2D及其配體在NK細胞識別中的關鍵作用

（圖片來源于《Biomed Pharmacother》雜志）

2. KIRs受體

KIRs受體是繼人類白細胞抗原后發(fā)現的具有高度多態(tài)性的免疫調節(jié)基因家族，對NK細胞和T細胞具有重要的免疫調節(jié)作用。根據功能可將KIRs受體分為激活性KIRs和抑制性KIRs兩類。抑制性KIRs包含2個（KIR2DL）或3個（KIR3DL）胞外Ig結構域，賦予HLA特異性。KIR2DL與相應的配體HLA-C結合后傳遞抑制信號,使NK細胞對靶細胞的殺傷作用被抑制。抑制性KIRs在惡性腫瘤中表達上調，而激活性KIRs在如乳腺癌等多種腫瘤中表達下調。這些改變降低了NK細胞的活化和抗癌活性，幫助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。部分激活性KIRs和抑制性KIRs靶點如下：

激活性KIRs:

KIR2DS1/CD158h

KIR2DS2/CD158j

KIR2DS3/Nkat7

KIR2DS4/CD158i

KIR2DS5/CD158g

KIR3DS1/CD158e2

抑制性KIRs：

KIR2DL1/CD158a

KIR2DL1/KIR2DS5

KIR2DL2/CD158b1

KIR2DL3/CD158b2

KIR2DL5/CD158f

KIR3DL2/CD158k

KIR3DL3/CD158z

3. NCRs受體

NCRs家族是一類免疫球蛋白超家族，通過受體分子胞漿區(qū)的免疫受體酪氨酸活化基序，從而介導活化信號的傳遞，識別溶解靶細胞。NCRs主要包括：NKp46、NKp30、NKp44和NKp80。在人類中，NKp30、NKp46和NKp80在靜息和激活的NK細胞上均有表達，而NKp44只有在激活后才被誘導表達。小鼠NK細胞也表達NKp46，但嚙齒類動物中不存在NKp80。

NKp46是人類NK細胞的主要激活受體，由兩個C2型的胞外Ig樣結構域組成。有研究顯示，表達NKp46的NK細胞可以識別被流感或副流感感染的靶細胞，以唾液酸依賴性方式識別流感病毒血凝素和副流感病毒血凝素神經氨酸酶。NKp30的激活可導致細胞毒性的產生和NK細胞分泌細胞因子。NKp44配體為DAP12，參與介導NK細胞的殺傷活性。部分NCRs配體靶點如下：

AICL/CLEC-2B

B7-H6

BAT3/BAG6

NKp30/NCR3

NKp44/NCR2

NKp46/NCR1

NKp65/KLRF2

NKp80/KLRF1

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