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探討衰老相關(guān)心腦血管疾病，迎接重度老齡化（四）

2023-04-27

心腦血管疾病是全球范圍內(nèi)人類死亡的主要原因之一，帶來巨大的醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)，對患者的生活質(zhì)量和殘疾產(chǎn)生巨大影響。老齡化是心腦血管疾病的主要危險因素之一，衰老相關(guān)心腦血管疾病包括：心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、動脈粥樣硬化等。探討衰老與心腦血管疾病之間的關(guān)系，對于老齡人健康衰老具有重要意義。前面我們介紹了衰老與神經(jīng)退行性疾病、睡眠障礙以及骨骼疾病之間的關(guān)系，本文將繼續(xù)探討衰老與心腦血管疾病（部分）之間的聯(lián)系。

1 衰老導(dǎo)致心臟收縮功能障礙，增加心肌梗死后心力衰竭易感性

心臟衰老是一個復(fù)雜的病理過程，包括：心臟肥大、纖維化及舒張和收縮功能障礙等。有研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠與成年小鼠相比，其左心室后壁厚度（LVPW）和左心室收縮期內(nèi)徑（LVID）均有所增加，而射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左心室壁內(nèi)縮短分?jǐn)?shù)（FS）降低，即衰老使小鼠心臟收縮功能減弱。采用結(jié)扎左冠狀動脈前降支（LAD）法構(gòu)建成年和老年小鼠心肌梗死模型，老年小鼠心梗比例更大，術(shù)后一周的存活率更低，心臟功能障礙更顯著。探究其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)衰老心臟收縮功能受損與miR-146a-5p調(diào)控心肌肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK3）/肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈（MLC2）軸有關(guān)。在缺血刺激下，心臟中的miR-146a-5p表達(dá)增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP2/16）的表達(dá)下調(diào)，這種下調(diào)反過來增加了MLCK3表達(dá)和MLC2磷酸化，從而促進(jìn)心肌缺血后收縮。然而，衰老損害了心臟中由miR-146a-5p調(diào)節(jié)的MMP2/16-MLCK3-p-MLC2收縮軸，導(dǎo)致心肌收縮功能受損，增加了心力衰竭的易感性（見圖1）。

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圖1 衰老心臟缺血后收縮功能受損

（圖片源自《Cardiovascular Research》雜志）

2 衰老導(dǎo)致血腦屏障受損和小膠質(zhì)細(xì)胞促炎表型，促使腦卒中損傷加劇和預(yù)后差

腦卒中是老年人慢性殘疾的主要原因之一，研究發(fā)現(xiàn)，衰老小鼠存在血腦屏障衰老，其完整性受損，促炎細(xì)胞因子大量釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，促使老年缺血性腦卒中的神經(jīng)功能缺陷加劇。有學(xué)者使用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡（iPSC-sEV）對老年缺血性腦卒中小鼠進(jìn)行抗衰老治療，囊泡內(nèi)富含的生物活性因子（如：絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（AKT1）和鈣調(diào)蛋白（CALM））激活衰老內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶（eNOS）/沉默調(diào)節(jié)蛋白1（SIRT1）信號通路，進(jìn)而恢復(fù)老年小鼠血腦屏障完整性和神經(jīng)功能，從而保護(hù)老年小鼠免受缺血性腦卒中的侵襲。另外，在衰老人群中，衰老的小膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)出促炎表型，導(dǎo)致老年缺血性卒中比年輕缺血性卒中的預(yù)后更差。iPSC-sEV內(nèi)攜帶轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1），通過傳遞TGF-β1逆轉(zhuǎn)了衰老小膠質(zhì)細(xì)胞中雷帕霉素靶蛋白伴侶蛋白（Rictor）和p-AKT（s473）的缺失，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的衰老，并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎表型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡妆硇停瑥亩鴾p少神經(jīng)元凋亡，改善老年缺血性腦卒中小鼠的預(yù)后（見圖2）。

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圖2 iPSC-sEV通過緩解小膠質(zhì)細(xì)胞衰老對老年缺血性腦卒中的治療作用

（圖片源自《Materials Today Bio》雜志）

3 衰老導(dǎo)致膽固醇積累和脂肪炎癥，誘發(fā)動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是由高膽固醇血癥引起的慢性炎癥性疾病。在衰老過程中，T細(xì)胞會積累膽固醇，也可能直接影響促炎細(xì)胞因子的分泌。與年輕人（22-23歲）相比，老年人（73-76歲）的T細(xì)胞膜膽固醇聚積增加。研究發(fā)現(xiàn)，由三磷酸腺苷結(jié)合盒A1和G1（ABCA1/ABCG1）介導(dǎo)的膽固醇外流通路在T細(xì)胞依賴的衰老相關(guān)炎癥和動脈粥樣硬化中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。當(dāng)T細(xì)胞ABCA1/ABCG1下調(diào)時，小鼠血液、淋巴和脾臟中的T細(xì)胞減少，T細(xì)胞的活化和凋亡增加。ABCA1/ABCG1介導(dǎo)的膽固醇外流通路會抑制T細(xì)胞的凋亡和衰老，進(jìn)而誘導(dǎo)小鼠動脈粥樣硬化。也有研究表明，衰老通過增加內(nèi)臟脂肪的炎癥來促進(jìn)動脈粥樣硬化，老化內(nèi)臟脂肪組織中的巨噬細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)增多，包括：TNFα、IL-6、IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白1（CCL2）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α（CCL3）和趨化因子配體2（CXCL2），當(dāng)循環(huán)單核細(xì)胞獲得這些炎癥標(biāo)志物、趨化因子受體時，會使單核細(xì)胞向動脈壁的遷移增強(qiáng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成（見圖3）。

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圖3 衰老增加內(nèi)臟脂肪炎癥促進(jìn)動脈粥樣硬化形成

（圖片源自《Aging Cell》雜志）

綜上所述，衰老從多方面影響著人類心臟、神經(jīng)、血管功能，誘發(fā)心腦血管疾病，對人類“健康老齡化”產(chǎn)生巨大威脅。從古至今，人類一直熱衷于抗衰老的探索，隨著科技發(fā)展，人們已對衰老機(jī)制有了不少的了解，為抗衰老方法的研發(fā)提供了扎實(shí)的基礎(chǔ)，相信在不久的將來，這些抗衰老研究能為實(shí)現(xiàn)“健康老齡化”創(chuàng)造更多條件。

云克隆可以為廣大科研人員提供上述動脈粥樣硬化、高血壓、心肌肥厚、心力衰竭、心肌梗死、腦缺血等模型，現(xiàn)展示（部分）如下：

1、心肌肥厚大/小鼠模型（貨號：DSI548Ra01、DSI548Mu01）

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Cardiac-Hypertrophy-(CH)-DSI548Ra01.html

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Cardiac-Hypertrophy-DSI548Mu01.html

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