唐氏綜合征（Down`s syndrome，DS）是一種染色體異常的遺傳疾病，不僅體征異于常人、智力低下，而且隨著年齡的增長，也更容易發(fā)生嚴重的感染和自身免疫疾病，包括甲狀腺炎、1型糖尿病、乳糜瀉和斑禿等。2023年2月，Nature雜志上發(fā)表了一篇題為“Autoimmunity in Down`s syndrome via cytokines, CD4 T cells and CD11c⁺ B cells”的文章，在這項研究中，研究者研究了DS患者免疫易感性的機制，發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定狀態(tài)下，多達22種細胞因子持續(xù)升高，CD4⁺ T細胞、漿母細胞和CD11c⁺ B細胞活化，還發(fā)現(xiàn)用Jak抑制劑或IL-6阻斷來抑制T細胞激活是一種很有前途的治療途徑。

研究者對DS患者（n = 21）和健康人群（HC，n = 10）的血漿進行多因子檢測和聚類分析，結(jié)果顯示7個患者有廣泛的可溶性免疫失調(diào)，29個檢測指標(biāo)中有22個升高高達2000倍，9個患者的細胞因子子集顯著升高（包括白細胞介素13（IL-13）、白細胞介素4（IL-4）、腫瘤壞死因子β（TNFβ）、白細胞介素6（IL-6）和白細胞介素1α（IL-1α）），其余5個DS患者與健康組類似。在相隔5到10個月的多個血液樣本中測量細胞因子水平，發(fā)現(xiàn)高細胞因子組和低細胞因子組的DS個體的免疫譜都高度穩(wěn)定。這些結(jié)果表明，DS患者的細胞因子水平存在穩(wěn)定、持久的擾動。(見圖1)

研究人員通過質(zhì)譜流式細胞術(shù)對DS和HC組進行全血免疫分型，結(jié)果顯示DS患者的CD4⁺和CD8⁺ T細胞都傾向于記憶表型。研究者還在DS患者的初始、活化和中央記憶CD4⁺ T細胞中發(fā)現(xiàn)了本底磷酸化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (pSTAT3)，而這表明細胞因子信號通路活躍。接著，研究者在體外將Jak抑制劑加入到全血中進行孵育，結(jié)果顯示，pSTAT3的占比減少到對照水平，表明DS中的STAT3激活依賴于Jak。同時，研究者在體外通過阻斷白細胞介素10（IL-10）發(fā)現(xiàn)pSTAT3占比明顯下降，在效應(yīng)記憶CD4⁺T細胞中最為明顯，這表明IL-10可能有助于DS的本底信號傳導(dǎo)，而Ⅰ型干擾素（IFN-I）阻斷不影響pSTAT3。體外阻斷IL-6可以完全消除pSTAT3，表明IL-6是DS本底CD4⁺T細胞激活的主要介質(zhì)。這些數(shù)據(jù)表明，Jak抑制劑或IL-6抑制劑能抑制DS患者的T細胞激活。(見圖2)

與HC個體相比，DS患者中B細胞亞群的相對頻率發(fā)生改變，記憶B細胞略有減少，而漿母細胞幾乎增加了三倍。分析顯示，與HC人群相比，DS患者CD11c⁺ B細胞的頻率增加，這種B細胞活化是異質(zhì)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的一個標(biāo)志，提示有自身免疫缺陷和自身炎癥性疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)DS患者CD11c⁺ B細胞頻率還與總細胞因子水平相關(guān)，特別是IL-6水平，以及與循環(huán)T濾泡輔助1/17 (cTFH1/17)細胞頻率相關(guān)，與其他一些原發(fā)性免疫缺陷相似，這表明細胞因子和活化的CD4⁺T細胞有助于濾泡外B細胞分化。（見圖3）

研究人員通過體外實驗證實了從HC人群外周血單個核細胞(PMCS)中分離出來的CD11c⁺ B細胞，可以分化為漿母細胞并分泌免疫球蛋白G (IgG)，并且添加干擾素γ（IFNγ）能促進分化進程。與HC血漿相比，DS血漿中漿母細胞分化明顯增多。同時阻斷四種細胞因子(IL-6，IFN-I，IFNγ和TNF)可以抑制DS血漿中漿母細胞分化。研究者用外源性IL-6誘導(dǎo)DS患者 CD4⁺T細胞活化，初始B細胞與白細胞介素2（IL-2）和IL-6預(yù)處理的T細胞共培養(yǎng)時產(chǎn)生的漿母細胞分化與T_H1 B細胞共培養(yǎng)的分化相比略低。T_H1細胞和IL -6啟動的CD4 T細胞誘導(dǎo)共培養(yǎng)的B細胞表達CD11c，以及CD21下調(diào)。在沒有外源激化的情況下，DS患者的T細胞比HC組的T細胞誘導(dǎo)更多的CD11c表達和漿母細胞分化。這些數(shù)據(jù)表明，細胞因子環(huán)境和穩(wěn)態(tài)細胞活化有助于DS中非典型B細胞的活化。（見圖4）

    考慮到DS患者臨床上的自身免疫特征，綜合前面的研究結(jié)果，研究者設(shè)想是21三體導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生。于是對DS患者(n = 5)、HC(n = 4)、3例免疫失調(diào)多內(nèi)分泌病腸病x連鎖綜合征(IPEX)患者和1例自身免疫多腺綜合征患者（APS-1）的血漿IgG和IgA活性進行檢測。主成分分析DS樣本與IPEX患者的樣本聚在一起(n = 3)，遠離APS-1患者的樣本(n = 1)。DS患者與HC自身抗原差異豐度的分析產(chǎn)生365個蛋白質(zhì)，而APS-1和IPEX分別產(chǎn)生257和829個蛋白質(zhì)，這表明21三體的自身免疫力與他們自身免疫疾病相關(guān)。（見圖5）

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了唐氏綜合征患者的自身免疫性疾病機制，用Jak抑制劑或IL-6阻斷來解決DS中的T細胞激活是一種有前途的治療途徑，可以緩和過度炎癥和自身免疫前饋循環(huán)。

云克隆開發(fā)了上述研究中涉及的相關(guān)指標(biāo)的蛋白、抗體、ELISA試劑盒等產(chǎn)品以助力腫瘤治療相關(guān)研究，部分指標(biāo)節(jié)選如下，供參考。