2023年05月09日，鄭州大學(xué)田鑫教授團(tuán)隊(duì)、闞全程教授團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院北京基因組研究所楊運(yùn)桂團(tuán)隊(duì)合作在《Molecular Cancer》雜志上發(fā)表題為“Aberrant m5C hypermethylation mediates intrinsic resistance to gefitinib through NSUN2/YBX1/QSOX1 axis in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer”的研究論文，該研究揭示了通過NSUN2-YBX1-QSOX1軸的異常RNA m5C修飾在介導(dǎo)EGFR突變型NSCLC對吉非替尼固有耐藥性中的關(guān)鍵功能。

該研究通過在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC）細(xì)胞系和患者樣本中檢測RNA m5C甲基化、m5C writer NOP2/Sun RNA甲基轉(zhuǎn)移酶家族成員2(NSUN2)與EGFR-TKI耐藥的相關(guān)性。通過體外和體內(nèi)功能獲得實(shí)驗(yàn)和功能喪失試驗(yàn)研究了NSUN2對EGFR-TKI耐藥性的影響。通過RNA測序(RNA-seq)、亞硫酸鹽RNA測序(RNA-BS)和m5C甲基化RNA免疫沉淀qPCR(MeRIP-qPCR)鑒定NSUN2參與EGFR-TKI耐藥的靶基因。此外，通過功能拯救實(shí)驗(yàn)和嘌呤霉素?fù)饺雽?shí)驗(yàn)研究了NSUN2對靶基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制。

結(jié)果表明，RNA m5C高甲基化和NSUN2與EGFR-TKI的固有耐藥性顯著相關(guān)。NSUN2過表達(dá)導(dǎo)致吉非替尼耐藥和腫瘤復(fù)發(fā)，而NSUN2基因抑制導(dǎo)致腫瘤消退，并在體外和體內(nèi)克服了對吉非替尼的固有耐藥性。整合RNA-seq和m5C-BS分析結(jié)果，表明QSOx1 (quiescin

sulfhydryl oxidase 1)是m5C異常修飾的潛在靶點(diǎn)。NSUN2甲基化QSOX1編碼序列區(qū)域，通過m5C readers Y-box結(jié)合蛋白1 (YBX1）增強(qiáng)QSOX1翻譯。NSUN2-YBX1-QSOX1通路的基因沉默克服了非小細(xì)胞肺癌中固有的吉非替尼耐藥性。本研究揭示了先前未被識別的NSUN2-YBX1-QSOX1軸信號在對EGFR-TKI固有耐藥的NSCLC患者的預(yù)后和治療中的作用。