作為一種溶解性和炎癥性的細(xì)胞死亡，焦亡的特征是細(xì)胞腫脹、裂解和許多促炎因子的釋放，包括IL-1β、IL-18、ATP和HMGB1。死亡細(xì)胞通過以下兩種主要途徑激活焦亡:由caspase 1/4/5/11調(diào)控的GSDMD(gasdermin D)依賴性激活和由caspase 3調(diào)控的GSDME依賴性激活。激活的caspases切割GSDMD或GSDME的N端和C端結(jié)構(gòu)域之間的鉸鏈區(qū)域，釋放具有致命活性的片段并導(dǎo)致焦亡。此外，GSDMA、GSDMB和GSDMC也具有孔隙形成域，可誘導(dǎo)焦亡。近期，多篇文獻報道了焦亡相關(guān)研究，為進一步理解焦亡機制提供幫助。

1. 一種細(xì)菌磷脂磷酸酶通過劫持泛素抑制宿主焦亡

炎癥小體介導(dǎo)的GSDMD裂解導(dǎo)致焦亡和炎性細(xì)胞因子釋放以控制病原體感染，但病原體如何逃避這種免疫反應(yīng)在很大程度上仍有待探索。中國科學(xué)院微生物研究所病原微生物與免疫學(xué)重點實驗室Cui Hua Liu團隊鑒定了來自結(jié)核分枝桿菌的已知蛋白磷酸酶PtpB^[1]，它是一種抑制宿主炎癥小體焦亡途徑的磷脂磷酸酶。從機制上講，PtpB使宿主細(xì)胞膜中的磷脂酰肌醇-4-單磷酸和磷脂酰肌醇-(4, 5)-二磷酸脫磷，從而破壞裂解的GSDMD的膜定位，以抑制巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子釋放和焦亡(圖1)。值得注意的是，這種磷酸酶活性需要PtpB與泛素結(jié)合。PtpB的磷脂磷酸酶活性或泛素相互作用基序的破壞增強了宿主GSDMD依賴性免疫反應(yīng)，并降低了細(xì)胞內(nèi)病原體的存活率。因此，病原體通過改變宿主膜組成來抑制焦亡和抵消宿主免疫。

2. 細(xì)菌gasdermins揭示了一種古老的細(xì)胞死亡機制

Gasdermin蛋白在人體細(xì)胞中形成大的膜孔，釋放免疫細(xì)胞因子并誘導(dǎo)裂解細(xì)胞死亡。Gasdermin孔隙的形成是由炎癥小體信號傳導(dǎo)過程中caspase介導(dǎo)的裂解觸發(fā)的，對于抵抗病原體和癌癥至關(guān)重要。美國哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)系Philip J. Kranzusch團隊發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌中編碼的gasdermin同源物，這些同源物可以抵御噬菌體并導(dǎo)致細(xì)胞死亡^[2]。細(xì)菌gasdermins的結(jié)構(gòu)揭示了一個保守的成孔結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域通過埋藏的脂質(zhì)修飾穩(wěn)定在非活性狀態(tài)。細(xì)菌gasdermins被專門的胱天蛋白酶樣蛋白酶激活，該蛋白酶催化位點特異性切割和去除抑制性C末端肽，誘導(dǎo)了大的和不均勻的孔的組裝，破壞了膜的完整性(圖2)。因此，焦亡是細(xì)菌和動物共同存在的一種古老的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡形式。

3. 調(diào)節(jié)GSDMB成孔活性的結(jié)構(gòu)機制

細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞衍生的顆粒酶A（GZMA）裂解GSDMB，引發(fā)靶細(xì)胞焦亡。GSDMB和GSDMD家族成員被志賀氏菌泛素連接酶毒力因子IpaH7.8降解的報道并不一致。IpaH7.8是否以及如何作用于這兩種gasdermins尚不明確，GSDMB的焦亡功能最近甚至受到質(zhì)疑。中國國家生物科學(xué)研究所Jingjin Ding團隊報道了IpaH7.8–GSDMB復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，表明IpaH7.8是如何識別GSDMB成孔結(jié)構(gòu)域的^[3]。全長GSDMB的結(jié)構(gòu)表明，其自抑制作用強于其他的gasdermins。GSDMB具有多個剪接異構(gòu)體，它們同樣被IpaH7.8靶向，但表現(xiàn)出截然不同的焦亡活性。同種異構(gòu)體中外顯子6的存在決定了GSDMB的成孔和焦亡活性(圖3)。他們確定了27倍對稱的GSDMB孔的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，并描述了驅(qū)動孔形成的構(gòu)象變化。該結(jié)構(gòu)揭示了外顯子-6衍生元素在孔組裝中的重要作用，解釋了最近研究中使用的非經(jīng)典剪接異構(gòu)體中的焦亡缺陷。不同的癌癥細(xì)胞系具有明顯不同的亞型組成，與GZMA刺激后的焦亡發(fā)生和程度相關(guān)。這項研究闡明了致病菌和mRNA剪接對GSDMB成孔活性的精細(xì)調(diào)節(jié)，并闡明了潛在的結(jié)構(gòu)機制。

參考文獻

[1]Chai Q, Yu S, Zhong Y, et al. A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin [J]. Science. 2022;378(6616):eabq0132. (IF=63.714)

[2]Johnson AG, Wein T, Mayer ML, et al. Bacterial gasdermins reveal an ancient mechanism of cell death [J]. Science. 2022;375(6577):221-225. (IF=63.714)

[3]Zhong X, Zeng H, Zhou Z, et al. Structural mechanisms for regulation of GSDMB pore-forming activity [J]. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-05872-5. (IF=69.504)

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