探討皮膚衰老，迎接重度老齡化（五）
皮膚作為人體表面積最大、最容易接觸的器官，可對外部和內(nèi)部環(huán)境變化作出反應。皮膚衰老是一個復雜而連續(xù)的過程，主要包括外源性和內(nèi)源性衰老，外源性衰老主要是由多種理化因素導致的皮膚老化，內(nèi)源性衰老則主要是隨著年齡增長而導致的自然老化。皮膚衰老不僅會對外在美觀有影響，也會增加皮膚損傷風險。因此，關注老年人的皮膚健康也是“健康老齡化”的重要內(nèi)容之一。前面我們介紹了衰老相關神經(jīng)退行性疾病、睡眠障礙、骨骼疾病以及心腦血管疾病，本文將繼續(xù)探討皮膚衰老。
1 衰老皮膚組織學和細胞分子水平變化
自然老化和紫外線、污染物或吸煙等外在環(huán)境因素都會導致皮膚結(jié)構(gòu)及其生理功能發(fā)生紊亂，從而致使屏障功能受損、傷口愈合中斷、炎癥增加，以及對皮膚癌的易感性增加。一般來說，皮膚自然衰老的特征是皮膚干燥、表面粗糙和細皺紋，組織學上表現(xiàn)為表皮變薄，黑素細胞和Langerhans細胞喪失，表皮和真皮連接（DEJ）變平（即表皮和真皮之間的接觸減少），成纖維細胞喪失，細胞外基質(zhì)（包括：膠原蛋白、彈性纖維、低聚糖）降解，毛細血管減少。外源性因素會導致皮膚角質(zhì)層（SC）增生，有深皺紋，黑色素沉著，DEJ扁平化，細胞外基質(zhì)降解，細胞減少和遠端血管擴張。在衰老皮膚中衰老細胞大量聚集，衰老細胞p21和p16表達上調(diào)，衰老相關分泌表型（SASP）分泌，β-半乳糖苷酶（β-Gal）活性增加，高遷移率族蛋白B1（HMGB1）易位，層粘連蛋白B1（Lamin B1）表達減少，活性氧（ROS）積累，絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）/叉頭框蛋白O3（FOXO3）、核因子E2相關因子2（Nrf2）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和Notch等通路異常。見圖1。
圖1 年輕皮膚（左圖）和衰老皮膚（中圖）之間的結(jié)構(gòu)差異
（圖片源自《Aging Cell》雜志）
2 衰老皮膚傷口愈合緩慢
組織損傷修復能力以及組織功能會隨著年齡的增長而下降，皮膚是身體的重要保護屏障，隨著年齡的增長，皮膚變得薄且干燥，皮膚傷口的愈合也會變得緩慢。通過對比衰老皮膚和年輕皮膚傷口愈合過程中細胞組成、細胞間通訊和分子介質(zhì)，發(fā)現(xiàn)在衰老皮膚傷口中，中性粒細胞異常高水平，介于M1/M2極化中間狀態(tài)的Arg1Hi巨噬細胞增多，而Arg1Hi巨噬細胞比其他單核細胞/巨噬細胞表達更高水平的CXCL1、CXCL2和CXCL3，中性粒細胞浸潤增加和Arg1Hi巨噬細胞趨化信號增強，導致了衰老皮膚傷口愈合延遲相關的持續(xù)高炎癥狀態(tài)。趨化因子配體19（Ccl19）可加速傷口愈合，但在老化皮膚中成纖維細胞減少，進而導致其產(chǎn)生的Ccl19減少。在衰老皮膚傷口中，樹突狀細胞減少，Ccl19信號的減少導致其靶點樹突狀細胞的成熟受到抑制，從而在衰老皮膚傷口愈合延遲機制中扮演一定的角色。有觀點認為細胞間通訊可能對衰老及相關疾病有害，進一步研究發(fā)現(xiàn)在衰老皮膚傷口中，細胞間相互作用增加，即過度活躍但錯誤的信號或缺乏適當?shù)南掠畏磻赡苁菍е滤ダ掀つw傷口低效愈合的原因之一。見圖2。
圖2 衰老皮膚與年輕皮膚傷口愈合差異
（圖片源自《Cell Reports》雜志）
3 衰老皮膚中的細胞衰老
細胞衰老是細胞對應激的反應，在抵抗死亡的同時表現(xiàn)出不可逆的增殖停滯，并可以隨著年齡的增長在體內(nèi)積累。盡管衰老細胞的細胞周期永久停滯，但它們會通過多種分泌因子（包括促炎細胞因子和組織重塑因子）影響組織微環(huán)境，即SASP。衰老細胞會持續(xù)存在并在體內(nèi)聚集，助長了組織中的慢性炎癥狀態(tài)，導致各種衰老相關疾病的發(fā)展。因此，清除衰老組織中的衰老細胞可以恢復組織中的穩(wěn)態(tài)，延長健康壽命。有關研究發(fā)現(xiàn)，與年輕組皮膚相比，老年組皮膚中的衰老成纖維細胞增多，但在老年組中，衰老細胞并沒有隨著年齡的增長而增加，提示在衰老皮膚中存在著阻止衰老成纖維細胞積累的機制。角質(zhì)形成細胞表達的CXCL9可導致殺傷性CD4+T細胞（CD4-CTL）募集到皮膚，CD4-CTL募集增加與衰老皮膚中衰老成纖維細胞的數(shù)量減少顯著相關。進一步探究發(fā)現(xiàn)，衰老的皮膚細胞表達一種由人類巨細胞病毒（HCMV）產(chǎn)生的糖蛋白B（HCMV-gB），而HCMV是一種皰疹病毒，在大多數(shù)個體中呈終身潛伏而無癥狀感染。當衰老細胞表達HCMV-gB時，就會成為CD4-CTL攻擊的目標（見圖3）。該研究結(jié)果提示機體對HCMV的免疫反應有助于消除衰老細胞，利用提高抗病毒免疫反應來消除衰老細胞將是一種新的抗衰老相關疾病的治療方法。
圖3 CD4-CTL攻擊表達HCMV-gB的皮膚衰老成纖維細胞
（圖片源自《Cell》雜志）
皮膚衰老是機體衰老的重要外在表現(xiàn)之一，已引起老年學和皮膚科學的重視。隨著人類壽命的延長，對于抗衰老的需求日益增長，皮膚作為衰老的外在最直觀表現(xiàn)受到愛美者的廣泛關注。皮膚老化具有七大特征：基因組不穩(wěn)定和端粒磨損、表觀遺傳改變和蛋白酶抑制劑的喪失、營養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體損傷和功能障礙、細胞衰老、干細胞衰竭/失調(diào)以及細胞通信的改變，針對這些特征進行深入探究，將會為抗皮膚衰老研究提供更多的潛在方向。
云克隆可提供上述研究中涉及到的皮膚光老化（SP）動物模型：模型組經(jīng)紫外光照射后脫毛區(qū)域出現(xiàn)明顯增厚、皺紋粗深、松弛等光老化皮膚表征。
http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Skin-Photoaging-DSI672Mu01.html
同時，云克隆開發(fā)了上述研究中涉及到的相關靶標產(chǎn)品，靶標及核心貨號如下，供參考：
