2023年5月9日，國立臺灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所Li-Chung Hsu團(tuán)隊在《Journal of Experimental Medicine》上發(fā)表題為“The Src-ZNRF1 axis controls TLR3 trafficking and interferon responses to limit lung barrier damage”的文章，表明c-Src–ZNRF1軸是控制TLR3運輸和終止TLR3信號傳導(dǎo)的負(fù)反饋機(jī)制。

在這篇文章中，云克隆試劑盒【干擾素β(IFNb)檢測試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗法)，SEA222Mu】受到科研工作者的認(rèn)可，榮登優(yōu)秀國際期刊。

I型干擾素(IFN)在抗病毒免疫中起著至關(guān)重要的作用，但其反應(yīng)的失調(diào)會導(dǎo)致炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。TLR3是內(nèi)體TLR家族的一員，在免疫細(xì)胞和許多非免疫細(xì)胞中大量表達(dá)。在與其配體結(jié)合后，TLR3經(jīng)歷二聚體化和構(gòu)象變化，然后募集TRIF并啟動一系列信號級聯(lián)，以促進(jìn)I型IFN和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。然而，終止TLR3信號傳導(dǎo)的機(jī)制仍然不清楚。

在這項研究中，作者發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶ZNRF1通過控制TLR3的內(nèi)吞運輸和降解來負(fù)調(diào)節(jié)內(nèi)體TLR3驅(qū)動的免疫反應(yīng)。在TLR3激活時，c-Src通過其第103個酪氨酸殘基的磷酸化激活ZNRF1，激活的ZNRF1與TLR3結(jié)合，并在TLR3 K813處介導(dǎo)K63連接的多泛素化，以通過溶酶體途徑促進(jìn)受體降解。缺乏ZNRF1的小鼠和細(xì)胞對腦心肌炎病毒和嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型的感染具有抗性，因為TLR3信號持續(xù)時間延長和I型IFN產(chǎn)生增加。然而，TLR3持續(xù)激活延長I型IFN反應(yīng)加劇了ZNRF1缺陷小鼠由抗病毒免疫引發(fā)的肺屏障損傷，導(dǎo)致對呼吸道細(xì)菌重疊感染的易感性增強(qiáng)。

綜上所述，這項研究揭示了ZNRF1在控制TLR3信號終止以防止過量I型IFN產(chǎn)生和肺組織修復(fù)損傷方面的新生理功能。

                                                                                  圖1 ZNRF1缺陷細(xì)胞和小鼠對EMCV和嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型感染具有耐藥性

                                                                                                               圖2 ZNRF1促進(jìn)TLR3從內(nèi)體向溶酶體的運輸

                                                                                       圖3 ZNRF1介導(dǎo)K813處TLR3 K63連接的多泛素化抑制I型IFN的產(chǎn)生和EMCV的繁殖

                                                                                                              圖4 ZNRF1對TLR3運輸和I型IFN產(chǎn)生調(diào)控的示意圖