貧血相關(guān)疾病研究新進(jìn)展
貧血是一種以循環(huán)紅細(xì)胞和/或血紅蛋白數(shù)量減少為特征的疾病,是世界范圍內(nèi)一個主要的公共衛(wèi)生問題,患病率超過30%。最近,由于人口老齡化以及慢性病和癌癥的發(fā)病率較高,這種疾病變得更加突出。在人類中,貧血可能是由不同的病理生理過程引起的;例如,原發(fā)性貧血由造血系統(tǒng)異常引起,而繼發(fā)性貧血由慢性病、腎病和癌癥等引起。貧血作為最常見的血液學(xué)表現(xiàn),會影響疾病本身的恢復(fù)。因此,對貧血的病理機制進(jìn)行系統(tǒng)和深入的研究,可能有助于相關(guān)疾病治療以改善患者預(yù)后。
1. 缺氧誘導(dǎo)因子1α對γ-珠蛋白表達(dá)的激活作用
出生前后,人類紅細(xì)胞中的珠蛋白表達(dá)從γ-珠蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>β-珠蛋白,促使胎兒血紅蛋白(HbF,α2γ2)逐漸被成人血紅蛋白(HbA,α2β2)取代。這一過程推動了通過增加出生后紅細(xì)胞中的HbF來治療鐮狀細(xì)胞病(SCD)和β-地中海貧血的創(chuàng)新方法。美國田納西州孟菲斯圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院血液科Mitchell J. Weiss團(tuán)隊通過CRISPR/Cas9篩選調(diào)節(jié)HbF表達(dá)的泛素-蛋白酶體成分[1]。在紅細(xì)胞前體中,von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素連接酶的缺失穩(wěn)定了其泛素化靶標(biāo)缺氧誘導(dǎo)因子1-α(HIF1α),以誘導(dǎo)γ-珠蛋白基因轉(zhuǎn)錄。從機制上講,HIF1α-HIF1β異二聚體與BGLT3中的同源DNA元件結(jié)合(圖1),BGLT3是位于串聯(lián)γ-珠蛋白基因HBG1和HBG2下游2.7kb的長非編碼RNA基因。隨后是轉(zhuǎn)錄激活劑的募集、染色質(zhì)開放,以及γ-珠蛋白基因與其上游增強子之間的長程相互作用增加。類似的HbF誘導(dǎo)發(fā)生在缺氧或抑制脯氨酸羥化酶結(jié)構(gòu)域酶時,該結(jié)構(gòu)域酶通過VHL E3泛素連接酶靶向HIF1α泛素化。這些研究結(jié)果將珠蛋白基因調(diào)控與典型的缺氧適應(yīng)聯(lián)系起來,提供了應(yīng)激性紅細(xì)胞生成過程中HbF誘導(dǎo)的機制,并為β-血紅蛋白病提供了一種新的治療方法。
2. 碳點作為治療癌癥相關(guān)性貧血的潛在藥物
由于促紅細(xì)胞生成素(EPO)對癌癥患者生存的不利影響,有必要開發(fā)新的藥物,用于有效管理和治療癌癥相關(guān)貧血。鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院Shijie Zhang團(tuán)隊設(shè)計、合成并表征了從棗中提取的新型獨特碳點J-CDs[2]。該材料包括sp2和sp3碳原子以及氧/氮基基團(tuán),在體外和體內(nèi)通過刺激紅系祖細(xì)胞的自我更新特異性地促進(jìn)紅系細(xì)胞的增殖。此外,與EPO不同,J-CDs對腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移沒有明顯的影響。轉(zhuǎn)錄組分析表明,J-CDs上調(diào)參與缺氧反應(yīng)的分子,它們還顯著增加STAT5的磷酸化水平(圖2),STAT5是紅系祖細(xì)胞增殖的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子??偟膩碚f,這項研究表明,J-CDs有效地促進(jìn)紅細(xì)胞的產(chǎn)生,而不影響腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移;因此,它們可能是治療癌癥相關(guān)貧血的潛在藥物。
3. 兒童重型再生障礙性貧血Th17極化的幼稚T細(xì)胞IL6/JAK3/STAT3通路激活
獲得性再生障礙性貧血(AA)被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)的疾病,由效應(yīng)T淋巴細(xì)胞主動破壞骨髓中的造血細(xì)胞引起。為了揭示異質(zhì)骨髓浸潤免疫環(huán)境中的功能失調(diào)機制,并檢查它們與造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞池的致病相互作用,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液學(xué)血液病研究所竺曉凡和張英馳團(tuán)隊對嚴(yán)重AA(SAA)患者在免疫抑制治療前后和健康供體的骨髓單核細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞質(zhì)譜分析[3]。骨髓細(xì)胞組成與造血發(fā)育軌跡的比對揭示了非經(jīng)典活化的CD4+幼稚T細(xì)胞在新診斷的SAA兒科病例中的潛在功能作用(圖3)。此外,單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析強調(diào)了Th17極化的CD4+CAMK4+幼稚T細(xì)胞群體顯示出IL-6/JAK3/STAT3通路的激活,而基因特征分析表明促炎發(fā)病機制的易感性。他們對SAA隊列的231例患者的回顧性驗證顯示,高血漿水平的IL-6是基于抗胸腺細(xì)胞球蛋白的免疫抑制治療延遲造血反應(yīng)的獨立危險因素。因此,IL-6作為SAA的推定治療靶點值得進(jìn)一步研究。
參考文獻(xiàn)
[1]Feng R, Mayuranathan T, Huang P, et al. Activation of γ-globin expression by hypoxia-inducible factor 1α [J]. Nature. 2022,610(7933):783-790. (IF=69.504)
[2]Xu Y, Wang B, Zhang M, et al. Carbon Dots as a Potential Therapeutic Agent for the Treatment of Cancer-Related Anemia [J]. Adv Mater. 2022,34(19):e2200905. (IF=32.086)
[3]Zhang J, Liu T, Duan Y, et al. Single-cell analysis highlights a population of Th17-polarized CD4+ na?ve T cells showing IL6/JAK3/STAT3 activation in pediatric severe aplastic anemia [J]. J Autoimmun. 2023,136:103026. (IF=14.511)
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