人體組織在正常磨損中會經(jīng)歷有規(guī)律的細(xì)胞損失，這會被補(bǔ)充機(jī)制所抵消。心肌細(xì)胞每年的更新率為0.3 ~ 1%。由于這種較低的轉(zhuǎn)換率，人在死亡時都會保留大部分出生時的心肌細(xì)胞。除了長壽之外，心肌細(xì)胞還具有強(qiáng)大的力量和彈性。它們的致命原因是冠狀動脈閉塞和組織缺血，這可局部破壞心肌細(xì)胞群，導(dǎo)致心肌梗死并產(chǎn)生瘢痕。此外，一些非缺血性原因也會導(dǎo)致心肌損傷。隨著時間的推移，傷痕累累的心臟更容易衰竭，并進(jìn)一步導(dǎo)致死亡。近期，多項研究報道了心肌修復(fù)新發(fā)現(xiàn)，可能為心肌損傷治療提供幫助。

1. 雙重心臟譜系細(xì)胞接種的細(xì)胞外基質(zhì)貼片促進(jìn)梗死心臟的再生和長期修復(fù)

人多能干細(xì)胞衍生的心血管祖細(xì)胞(hCVPC)和心肌細(xì)胞(hCM)對梗死心臟具有治療潛力；然而，它們的功效還需要提高。同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心心力衰竭與再生醫(yī)學(xué)研究所Huang-Tian Yang團(tuán)隊探討了脫細(xì)胞的豬小腸粘膜下細(xì)胞外基質(zhì)(SIS-ECM)與hCVPC、hCM或它們的雙重(Mix，1:1)的組合在心臟修復(fù)中的作用^[1]。數(shù)據(jù)顯示SIS貼片很好地支持hCVPC和hCM的生長。心肌梗死后心外膜植入SIS hCVPC、SIS hCM或SIS Mix貼片可顯著改善小鼠的功能惡化、心室擴(kuò)張和瘢痕形成(圖1)。此外，SIS細(xì)胞貼片通過旁分泌作用刺激心肌細(xì)胞增殖。值得注意的是，SIS Mix在心臟功能和結(jié)構(gòu)、植入和心肌細(xì)胞增殖方面有更好的改善。這些結(jié)果表明，植入hCVPC和hCM雙種子SIS貼片在促進(jìn)梗死修復(fù)方面表現(xiàn)出協(xié)同和互補(bǔ)的作用，這可能是一種很有前途的缺血性心臟病治療方法。

2. 抑制類花生酸降解減輕心臟纖維化

常駐成纖維細(xì)胞過度產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)可誘發(fā)器官纖維化。奧羅拉科羅拉多大學(xué)安舒茨醫(yī)學(xué)院心臟科Timothy A. McKinsey團(tuán)隊篩選了具有抑制整個器官成纖維細(xì)胞活化的小分子抑制劑^[2]。選擇抑制類花生酸降解酶15-羥基前列腺素脫氫酶(15-PGDH)的SW033291呈劑量依賴性地抑制TGFβ1誘導(dǎo)的成年大鼠和正常人心臟成纖維細(xì)胞(CF)的活化標(biāo)志物的表達(dá)，并降低細(xì)胞的收縮能力。15-PGDH抑制劑還逆轉(zhuǎn)了心力衰竭患者CF的組成性激活。SW033291阻斷了血管緊張素II輸注誘導(dǎo)的心臟纖維化，并改善了由單腎切除術(shù)和醋酸脫氧皮質(zhì)酮聯(lián)合給藥驅(qū)動的系統(tǒng)性高血壓替代模型中的舒張功能障礙。從機(jī)制上講，SW033291介導(dǎo)的ERK1/2信號傳導(dǎo)是該化合物阻斷CF活化所必需的(圖2)。這些結(jié)果表明15-PGDH抑制通過類花生酸觸發(fā)由羧基衍生的自分泌/旁分泌信號傳導(dǎo)，刺激細(xì)胞ERK1/2，并阻止CF轉(zhuǎn)化為分泌過量細(xì)胞外基質(zhì)的活化細(xì)胞，減輕心臟纖維化。

3. 鈣和肌節(jié)之間的相互作用指導(dǎo)心肌細(xì)胞再生過程中的成熟

斑馬魚的心臟可以通過用新的心肌細(xì)胞替代受損組織而再生。盡管導(dǎo)致存活的心肌細(xì)胞增殖的步驟已經(jīng)被廣泛研究，但關(guān)于控制增殖和再分化到成熟狀態(tài)的機(jī)制卻知之甚少。荷蘭Hubrecht研究所Jeroen Bakkers團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)心臟二分體是一種調(diào)節(jié)鈣處理和興奮-收縮耦合的結(jié)構(gòu)，在再分化過程中起著關(guān)鍵作用^[3]。研究表明，心臟二分體中稱為富含亮氨酸重復(fù)序列10(Lrrc10)的組分，在負(fù)向調(diào)節(jié)增殖、預(yù)防心肌肥大和誘導(dǎo)再分化方面發(fā)揮作用(圖3)。缺乏Lrrc10會導(dǎo)致心肌細(xì)胞停留在早期再生階段，從而阻礙完全的心臟再生。此外，Lrrc10缺乏還會影響鈣Ca²⁺動態(tài)平衡，導(dǎo)致異常的Ca²⁺處理和不完整的心肌收縮-松弛過程。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)Lrrc10功能在哺乳動物心肌細(xì)胞中是保守的。這項研究強(qiáng)調(diào)了心臟再生所需的潛在機(jī)制及其應(yīng)用于產(chǎn)生全功能心肌細(xì)胞的重要性。

4. 一種用于心臟保護(hù)和神經(jīng)再生的小分子PI3Kα激活劑

通過使用激酶激活劑利用激酶信號傳導(dǎo)的潛在有益作用是藥物開發(fā)中一個未被充分探索的領(lǐng)域。英國倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所細(xì)胞信號學(xué)Bart Vanhaesebroeck團(tuán)隊報告了UCL-TRO-1938(以下簡稱1938)，一種PI3Kα亞型的小分子激活劑，是生長因子信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵效應(yīng)因子^[4]。相對于其他PI3K亞型以及多種蛋白和脂質(zhì)激酶，該化合物對PI3Kα具有選擇性。它在所有測試的嚙齒動物和人類細(xì)胞中瞬時激活PI3K信號，導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)，如增殖和神經(jīng)突生長。在嚙齒類動物模型中，急性應(yīng)用1938可對缺血-再灌注損傷產(chǎn)生心肌保護(hù)作用，局部應(yīng)用1938后可促進(jìn)神經(jīng)擠壓后的神經(jīng)再生(圖4)。這項研究確定了一種直接探測PI3Kα信號通路的化學(xué)工具和一種調(diào)節(jié)PI3K活性的新方法，通過短期激活靶向這些酶以保護(hù)組織和再生，拓寬了其治療潛力。

參考文獻(xiàn)

[1]Jiang Y, Zhang LL, Zhang F, et al. Dual human iPSC-derived cardiac lineage cell-seeding extracellular matrix patches promote regeneration and long-term repair of infarcted hearts. Bioact Mater. 2023;28:206-226. (IF=18.9)

[2]Rubino M, Travers JG, Headrick AL, et al. Inhibition of Eicosanoid Degradation Mitigates Fibrosis of the Heart. Circ Res. 2023;132(1):10-29. (IF=20.1)

[3]Nguyen PD, Gooijers I, Campostrini G, et al. Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration. Science. 2023;380(6646):758-764. (IF=56.9)

[4]Gong GQ, Bilanges B, Allsop B, et al. A small-molecule PI3Kα activator for cardioprotection and neuroregeneration. Nature. 2023;618(7963):159-168. (IF=64.8)

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