腸易激綜合征(IBS)是一種常見(jiàn)的疾病，其特征是在沒(méi)有其他器質(zhì)性胃腸道疾病的情況下發(fā)生的慢性、復(fù)發(fā)性腹痛和腹部不適，以及排便習(xí)慣的改變。IBS可造成嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，并嚴(yán)重?fù)p害患者生活質(zhì)量。IBS病因尚不清楚，涉及多種因素。胃腸動(dòng)力改變、內(nèi)臟超敏反應(yīng)、感染后反應(yīng)性、腦腸相互作用、糞便微生物群改變、細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、食物敏感性、碳水化合物吸收不良和腸道炎癥等都與IBS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。進(jìn)一步了解IBS的發(fā)病機(jī)制有助于開(kāi)發(fā)新的治療方法以改善患者生活質(zhì)量。

1. 結(jié)腸TRPV1譜系神經(jīng)元表達(dá)的Piezo2通道介導(dǎo)內(nèi)臟機(jī)械超敏反應(yīng)

炎癥性和功能性胃腸道疾病，如IBS和梗阻性腸病(PCO)，是引起內(nèi)臟疼痛的原因之一。盡管內(nèi)臟疼痛通?？梢杂蓹C(jī)械擴(kuò)張/拉伸引起，但結(jié)腸支配內(nèi)臟傳入神經(jīng)的內(nèi)臟機(jī)械敏感性的機(jī)制仍然難以捉摸。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hongzhen Hu團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TRPV1譜系神經(jīng)元表達(dá)的機(jī)械敏感的Piezo2通道，參與內(nèi)臟機(jī)械傷害性感受和機(jī)械超敏反應(yīng)的產(chǎn)生^[1]。在生理?xiàng)l件下，以及酵母多糖誘導(dǎo)的IBS和部分PCO小鼠模型中，選擇性消融TRPV1譜系神經(jīng)元激活的Piezo2通道可顯著減少機(jī)械誘發(fā)的內(nèi)臟傳入動(dòng)作電位放電和結(jié)腸擴(kuò)張誘發(fā)的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(圖1)。這些結(jié)果表明Piezo2通道是病理性內(nèi)臟機(jī)械超敏的關(guān)鍵介質(zhì)，從而確定Piezo2是治療慢性內(nèi)臟疼痛的潛在治療靶點(diǎn)。

2. 瘤胃球菌通過(guò)增加血清素生物合成在腹瀉型腸易激綜合征中起致病作用

腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)是一種全球流行的功能性胃腸道疾病，與可增加腸道動(dòng)力的血清素升高相關(guān)。香港浸會(huì)大學(xué)中藥開(kāi)發(fā)中心有限公司Zhao-xiang Bian團(tuán)隊(duì)確定Ruminococcus gnavus在IBS-D中起致病作用^[2]。單定植R. gnavus的無(wú)菌小鼠可通過(guò)刺激外周血清素的產(chǎn)生，誘導(dǎo)IBS-D樣癥狀，包括胃腸道傳輸和結(jié)腸分泌增加。R.gnavus介導(dǎo)的膳食苯丙氨酸和色氨酸的分解代謝產(chǎn)生了苯乙胺和色胺，通過(guò)激活微量胺相關(guān)受體1(TAAR1)的機(jī)制直接刺激腸嗜鉻細(xì)胞中5-羥色胺的生物合成(圖2)。臨床前研究表明，TAAR1的藥理學(xué)拮抗作用可緩解R.gnavus定植小鼠的IBS-D樣癥狀，揭示了靶向苯乙胺和色胺-TAAR1信號(hào)軸治療IBS-D的治療潛力。

3. 腸道嗜鉻細(xì)胞驅(qū)動(dòng)內(nèi)臟疼痛和焦慮

IBS患者的胃腸道超敏反應(yīng)和疼痛在組織損傷解決后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)仍會(huì)持續(xù)。美國(guó)加利福尼亞大學(xué)生理學(xué)系David Julius團(tuán)隊(duì)關(guān)注腸嗜鉻(EC)細(xì)胞在內(nèi)臟疼痛中的作用^[3]。通過(guò)增強(qiáng)或抑制體內(nèi)EC細(xì)胞功能，他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞足以引發(fā)對(duì)腸道擴(kuò)張的超敏反應(yīng)，并且是異戊酸(一種與胃腸道炎癥相關(guān)的細(xì)菌短鏈脂肪酸)增敏作用所必需的。值得注意的是，即使在沒(méi)有引發(fā)炎癥的情況下，EC細(xì)胞的長(zhǎng)期激活也會(huì)產(chǎn)生持續(xù)的內(nèi)臟超敏反應(yīng)(圖3)。此外，干擾EC細(xì)胞活性促進(jìn)了焦慮樣行為，這種行為在阻斷5-羥色胺能信號(hào)傳導(dǎo)后正?；＿@些研究結(jié)果證實(shí)了EC細(xì)胞-粘膜傳入信號(hào)在急性和持續(xù)性胃腸道疼痛中的關(guān)鍵作用。

參考文獻(xiàn)

[1]Xie Z, Feng J, Hibberd TJ, et al. Piezo2 channels expressed by colon-innervating TRPV1-lineage neurons mediate visceral mechanical hypersensitivity. Neuron. 2023;111(4):526-538.e4. (IF=18.688)

[2]Zhai L, Huang C, Ning Z, et al. Ruminococcus gnavus plays a pathogenic role in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome by increasing serotonin biosynthesis. Cell Host Microbe. 2023;31(1):33-44.e5. (IF=31.316)

[3]Bayrer JR, Castro J, Venkataraman A, et al. Gut enterochromaffin cells drive visceral pain and anxiety. Nature. 2023;616(7955):137-142. (IF=69.504)

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