在后生生物中，細胞競爭作為一種質量控制機制，淘汰不適應的細胞，從而有利于其更健壯的鄰居。人類癌癥中經常觀察到原癌基因（MYC）過表達和Yes相關蛋白（YAP）核聚集現象, 這提示癌細胞可能通過這兩種蛋白的活性升高而轉化成“優(yōu)勢”競爭者。然而，僅MYC過表達通常不足以引起細胞轉化，還可能引發(fā)細胞凋亡。而致癌途徑如何促進MYC過表達癌細胞的超級競爭狀態(tài)，以及宿主因子是否調節(jié)MYC介導的癌細胞競爭尚不清楚。2023年6月，《Nature》雜志上發(fā)表了一篇題為“Reprogramming tumour-associated macrophages to outcompete cancer cells”的文章，在這項研究中，研究者發(fā)現腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）可以通過飲食或基因重編程來戰(zhàn)勝MYC過表達的癌細胞。在TAMs中，非典型吞噬介導的小G蛋白Rag GTPase不依賴mTORC1（雷帕霉素靶點復合體1）信號傳導控制TAMs和癌細胞之間的競爭，這定義了一種新的先天性免疫腫瘤抑制途徑，可以靶向癌癥治療。

MYC擴增以及編碼磷脂酰肌醇激酶（PI3K）的p110a亞基的磷酸肌醇-3-激酶催化α多肽（PIK3CA）基因的功能獲得性突變發(fā)生在人類乳腺癌的分子亞型中，這類乳腺癌患者特點是無復發(fā)，生存期最短。為了研究MYC和PI3K在腫瘤發(fā)展中的交叉調節(jié)，研究者選用由多瘤病毒中間腫瘤抗原（PyMT）驅動的乳腺癌轉基因小鼠為模型，該抗原可以激活PI3K。研究人員發(fā)現與對照-PyMT小鼠（對照組）相比，MYC-PyMT小鼠（MYC組）腫瘤發(fā)病更早，腫瘤生長更快，這些現象與MYC^hi癌細胞數量增加以及凋亡癌細胞相關。凋亡的癌細胞MYC^lo定位在MYC^hi癌細胞附近，這表明MYC介導了癌細胞競爭。免疫熒光結果顯示MYC組的MYC^hi獲勝癌細胞代謝活躍，細胞大小較大，這與mTORC1過度激活有關。這些發(fā)現表明mTORC1信號傳導在促進MYC組中MYC^hi癌細胞的競爭適應性方面發(fā)揮了重要作用。在腫瘤侵襲過程中，保存mTORC1活化的MYC^hi獲勝癌細胞存在強大的選擇壓力。（見圖1）

研究人員對對照組和MYC組腫瘤樣本進行RNA測序，發(fā)現與細胞饑餓反應相關的轉錄本被富集，意味著MYC組癌細胞處于持續(xù)的壓力下，需要獲取氨基酸等營養(yǎng)物質來支持蛋白質合成。接下來，研究者用含有2%蛋白質的等熱量低蛋白（LP）飲食和含有15%蛋白質的正常蛋白（NP）飲食分別處理MYC組和對照組小鼠。與正常蛋白（NP）飲食相比，低蛋白（LP）飲食抑制了MYC組的腫瘤生長，研究者發(fā)現這與癌細胞中mTORC1信號的減弱有關。與免疫熒光分析一致，流式細胞術顯示，與對照組小鼠相比，NP飲食條件下MYC組的腫瘤薄壁定位TAMs數量減少，在LP飲食條件下TAMs重新繁殖，而腫瘤基質定位乳腺組織巨噬細胞（MTMs）或單核細胞數量不受影響。在LP飲食處理的MYC組中，重新繁殖的TAMs細胞大小更大。說明NP和LP飲食在癌細胞中具有與MYC組TAMs相反的mTORC1調節(jié)功能，mTORC1的過度激活與TAM的生長和擴展有關。（見圖2）

免疫熒光結果顯示，在LP飲食處理的MYC組腫瘤的TAMs中檢測到核TFE3。為了確定TFEB和TFE3在TAMs中的功能，研究者使用來自Fcgr1-cre-Tfeb ^fl/flTfe3^-/-和對照小鼠的骨髓細胞去重建致命輻射的MYC小鼠，然后用LP飲食處理。研究人員發(fā)現TFEB和TFE3的缺失抑制了TAMs中的mTORC1信號傳導，MYC組腫瘤中TAMs的生長和擴增也被抑制。癌細胞中的mTORC1信號被增強，低脂飲食誘導的腫瘤抑制作用失效。Raptor缺失抑制了TAM中的p-S6信號和TAMs的生長和擴張，而MYC癌細胞中的mTORC1信號恢復，腫瘤生長恢復。這些發(fā)現表明，在低脂飲食條件下，MYC癌細胞中mTORC1信號的丟失和獲勝細胞狀態(tài)不是細胞自主的，而是通過TFEB-TFE3依賴機制依賴于TAMs中mTORC1信號的獲得。（見圖3）

免疫熒光結果顯示，在LP飲食處理的MYC組腫瘤的TAMs中檢測到核TFE3。為了確定TFEB和TFE3在TAMs中的功能，研究者使用來自Fcgr1-cre-Tfeb ^fl/flTfe3^-/-和對照小鼠的骨髓細胞去重建致命輻射的MYC小鼠，然后用LP飲食處理。研究人員發(fā)現TFEB和TFE3的缺失抑制了TAMs中的mTORC1信號傳導，MYC組腫瘤中TAMs的生長和擴增也被抑制。癌細胞中的mTORC1信號被增強，低脂飲食誘導的腫瘤抑制作用失效。Raptor缺失抑制了TAM中的p-S6信號和TAMs的生長和擴張，而MYC癌細胞中的mTORC1信號恢復，腫瘤生長恢復。這些發(fā)現表明，在低脂飲食條件下，MYC癌細胞中mTORC1信號的丟失和獲勝細胞狀態(tài)不是細胞自主的，而是通過TFEB-TFE3依賴機制依賴于TAMs中mTORC1信號的獲得。（見圖4）

研究者通過免疫熒光觀察到在LP飲食處理的MYC腫瘤的TAMs中平均檢測到三個癌細胞核顆粒，而在NP飲食處理的MYC小鼠中很少觀察到TAM吞噬事件。然后構建了Fcgr1-cre-Pikfyve^fl/fl小鼠來誘導巨噬細胞特異性消耗PIKfyve。PIKfyve的消耗減少了LP飲食誘導的H2B-mCherry標記的核顆粒從癌細胞中攝取TAM。研究者對PIKfyve缺陷TAM重建的小鼠，用LP飲食處理后進行免疫熒光檢測，發(fā)現PIKfyve缺陷的癌細胞不激活由TAMs中PIKfyve缺失引發(fā)的mTORC1，腫瘤生長不增強。TAMs中PIKfyve的缺失損害了它們對凋亡細胞和凋亡小體的吞噬，并且在癌細胞中檢測到凋亡小體的攝取增強。這表明TAM對MYC腫瘤生長的抑制是由它們的清除功能介導的，并且這些TAMs與癌細胞競爭吞噬介導的營養(yǎng)獲取和mTORC1激活，是由TAMs和癌細胞的共同適應程度決定的。

總的來說，這些發(fā)現說明癌細胞行為的改變可以從根本上改變TAM從癌細胞同謀到癌細胞競爭對手的分化軌跡和功能狀態(tài)。利用這種獨特的先天免疫腫瘤抑制途徑，有望為癌細胞競爭引發(fā)的侵襲性惡性腫瘤提供新的免疫治療。

云克隆開發(fā)了上述研究中涉及的相關指標的蛋白、抗體、ELISA試劑盒等產品以助力腫瘤治療相關研究，部分指標節(jié)選如下，供參考：