青光眼是一種以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行性變性為特征的視神經(jīng)病變。青光眼影響著全世界7000多萬人，是世界上不可逆轉(zhuǎn)失明的主要原因之一。青光眼在嚴(yán)重之前可能一直沒有癥狀，因此受影響的人數(shù)很可能遠(yuǎn)高于已知的發(fā)病人數(shù)。青光眼可分為兩大類：開角型青光眼和閉角型青光眼，這兩種都可能是原發(fā)性疾病。繼發(fā)性青光眼可能由創(chuàng)傷、某些藥物、炎癥、腫瘤、色素分散或假性剝落等情況引起。目前可用的治療方法無法逆轉(zhuǎn)青光眼對(duì)視覺系統(tǒng)的損害。然而，早期診斷和治療可以防止疾病的進(jìn)展。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了青光眼相關(guān)研究，可能為該疾病的預(yù)防和治療提供幫助。

1. 多性狀全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了數(shù)百個(gè)青光眼風(fēng)險(xiǎn)基因座

青光眼是一種高度遺傳的人類疾病。由于青光眼的大部分遺傳性仍然無法解釋，澳大利亞QIMR伯格霍夫醫(yī)學(xué)研究所統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室Xikun Han團(tuán)隊(duì)對(duì)歐洲血統(tǒng)的參與者進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模的多性狀全基因組關(guān)聯(lián)研究，將原發(fā)性開角型青光眼及其兩個(gè)相關(guān)性狀相結(jié)合，以顯著提高遺傳發(fā)現(xiàn)能力^[1]。他們通過采用多祖先方法進(jìn)一步將獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的數(shù)量增加到312個(gè)。利用多組學(xué)數(shù)據(jù)集，他們確定了許多潛在的可藥用基因(表1)，包括可能通過視神經(jīng)發(fā)揮作用的神經(jīng)保護(hù)靶點(diǎn)。這是青光眼的一個(gè)關(guān)鍵進(jìn)展，因?yàn)樗鞋F(xiàn)有藥物都只針對(duì)眼壓。他們還發(fā)現(xiàn)了原發(fā)性開角型青光眼與其他復(fù)雜性狀的新關(guān)聯(lián)，包括許多免疫相關(guān)疾病。這些發(fā)現(xiàn)為青光眼的發(fā)病機(jī)制提供了見解，并有助于開發(fā)治療這種常見失明原因的新藥。

2. 基質(zhì)金屬蛋白酶-3介導(dǎo)的青光眼基因治療

青光眼患者治療依從性的實(shí)質(zhì)性問題仍然存在，高達(dá)10%的患者對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性，使他們面臨永久性視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)。青光眼的主要危險(xiǎn)因素是眼壓升高，這是由房水分泌和通過常規(guī)流出途徑流動(dòng)阻力之間的平衡調(diào)節(jié)的。愛爾蘭都柏林圣三一學(xué)院Smurfit遺傳學(xué)研究所Matthew Campbell團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腺相關(guān)病毒9(AAV9)介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)的表達(dá)可以在兩種青光眼小鼠模型和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中增加房水流出量^[2]。在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，AAV9對(duì)角膜內(nèi)皮的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)導(dǎo)是安全且耐受性良好的(圖1)。進(jìn)一步地，他們發(fā)現(xiàn)MMP-3同樣可以增加供體人眼的房水流出量?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)表明，基于基因治療的方法可以更容易地治療青光眼，為臨床試驗(yàn)的提供幫助。

3. 病理性高眼壓擾亂正常的鐵穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞鐵死亡

青光眼可導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡和永久性視力受損。病理性高眼壓(phIOP)是青光眼期間視力受損的主要原因。然而，單獨(dú)控制phIOP并不能完全防止青光眼RGC的損失，其潛在機(jī)制仍然難以捉摸。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院眼科中心Xiaobo Xia團(tuán)隊(duì)通過分析外周血清中的游離鐵水平，發(fā)現(xiàn)急性原發(fā)性閉角型青光眼(最典型的伴有phIOP損傷的青光眼)患者的鐵含量高于健康人群^[2]。核受體輔激活因子4(NCOA4)介導(dǎo)的鐵蛋白重多肽1(FTH1)的降解對(duì)于phIOP損傷視網(wǎng)膜中的鐵代謝至關(guān)重要。體內(nèi)NCOA4敲低抑制了FTH1的降解并降低了視網(wǎng)膜亞鐵水平。phIOP誘導(dǎo)的亞鐵升高導(dǎo)致促鐵死亡因子的顯著積累和抗鐵死亡因子的耗竭，并導(dǎo)致RGC鐵死亡。去鐵酮經(jīng)口服后可通過血視網(wǎng)膜屏障，螯合phIOP損傷視網(wǎng)膜內(nèi)異常升高的亞鐵，從而抑制RGC鐵死亡，保護(hù)視覺功能(圖2)。這項(xiàng)研究揭示了NCOA4-FTH1介導(dǎo)的鐵代謝紊亂和鐵死亡在青光眼RGC中的作用。

參考文獻(xiàn)

[1]Han X, Gharahkhani P, Hamel AR, et al. Large-scale multitrait genome-wide association analyses identify hundreds of glaucoma risk loci. Nat Genet. 2023;55(7):1116-1125. (IF=41.307)

[2]O'Callaghan J, Delaney C, O'Connor M, et al. Matrix metalloproteinase-3 (MMP-3)-mediated gene therapy for glaucoma. Sci Adv. 2023;9(16):eadf6537. (IF=12.067)

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