牙周炎是一種與牙菌斑積聚相關(guān)的慢性多因素炎癥性疾病，其特征是牙周膜和牙槽骨等牙齒支持裝置的進(jìn)行性破壞。牙周炎在全球范圍內(nèi)發(fā)病率超過(guò)40%，近年來(lái)已成為最常見(jiàn)、最具挑戰(zhàn)性和快速擴(kuò)張的口腔疾病之一。牙周炎被認(rèn)為是牙齒脫落的主要原因，也與動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病等多種系統(tǒng)疾病有關(guān)。目前，治療牙周炎的主要策略是預(yù)防疾病進(jìn)展，包括機(jī)械清創(chuàng)術(shù)、抗生素、抗炎藥和手術(shù)治療。然而，牙周組織結(jié)構(gòu)的重建很難實(shí)現(xiàn)，因?yàn)榫植扛腥竞脱装Y很難消除。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了牙周炎相關(guān)研究，可能為牙周炎的預(yù)防和治療提供幫助。

1. BRD9介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制破骨細(xì)胞生成

含溴代胺蛋白9(BRD9)是非典型BAF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一種成分，其在破骨細(xì)胞生成和骨病中的作用尚不清楚。上海第九人民醫(yī)院口腔修復(fù)科Xinquan Jiang團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)髓系BRD9缺乏通過(guò)下調(diào)干擾素β(IFN-β)信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)破骨細(xì)胞譜系的承諾和骨吸收，并釋放對(duì)破骨細(xì)胞生成的限制^[1]。他們發(fā)現(xiàn)BRD9與轉(zhuǎn)錄因子FOXP1相互作用，從而激活Stat1轉(zhuǎn)錄和IFN-β信號(hào)傳導(dǎo)(圖1)。利用BRD9和柔性可注射絲素水凝膠的藥理學(xué)調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種局部遞送系統(tǒng)，用于有效緩解唑來(lái)膦酸鹽相關(guān)的頜骨壞死，并緩解脂多糖誘導(dǎo)的局部侵襲性牙周炎的急性骨丟失。這些結(jié)果證明了BRD9在破骨細(xì)胞生成中的作用及其對(duì)骨病的治療潛力。

2. 級(jí)聯(lián)和超快速人工抗氧化酶減輕牙周炎的炎癥和骨吸收

牙周炎是一種由過(guò)量活性氧(ROS)產(chǎn)生引起的氧化應(yīng)激相關(guān)疾病。開(kāi)發(fā)ROS清除材料來(lái)調(diào)節(jié)牙周微環(huán)境對(duì)于治療牙周炎至關(guān)重要。四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Xianglong Han報(bào)道了創(chuàng)建氧化鈷支持的Ir(CoO?Ir)作為級(jí)聯(lián)和超快的人工抗氧化劑，以緩解牙周炎的局部組織炎癥和骨吸收^[2]。Ir納米團(tuán)簇均勻地支撐在CoO晶格上，并且存在穩(wěn)定的化學(xué)耦合和從Co到Ir位點(diǎn)的強(qiáng)電荷轉(zhuǎn)移。得益于其結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，CoO?Ir具有級(jí)聯(lián)和超快的超氧化物歧化酶-過(guò)氧化氫酶樣催化活性。CoO?Ir清除H₂O₂的速度和周轉(zhuǎn)數(shù)顯著提高，超過(guò)了目前報(bào)道的大多數(shù)人工酶。CoO?Ir不僅提供了有效的細(xì)胞保護(hù)，免受ROS攻擊，而且在體外促進(jìn)了成骨分化。此外，CoO?Ir可以通過(guò)抑制炎癥誘導(dǎo)的組織破壞和促進(jìn)成骨再生來(lái)有效對(duì)抗牙周炎(圖2)。這項(xiàng)工作將為設(shè)計(jì)級(jí)聯(lián)和超快的人工抗氧化劑提供靈感，用于治療大量的氧化應(yīng)激相關(guān)疾病，如牙周炎、關(guān)節(jié)炎、腸炎和神經(jīng)損傷。

3. 褪黑素工程M2巨噬細(xì)胞衍生外泌體用于牙周炎治療

巨噬細(xì)胞作為宿主免疫的重要組成部分，具有高度可塑性，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。由于M2巨噬細(xì)胞衍生的外泌體(M2-exos)可以主動(dòng)靶向炎癥部位并調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，因此M2-exo可以有效治療牙周炎。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面外科Lixia Mao團(tuán)隊(duì)制造了含有褪黑素的工程M2外泌體(Mel@M2-exos)用于治療牙周炎^[3]。M2-exos驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞從M1型適時(shí)地重編程為M2型，從而緩解慢性炎癥，加速牙周愈合。Mel@M2-exos釋放的褪黑素通過(guò)減少過(guò)度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)來(lái)恢復(fù)炎癥人牙周膜細(xì)胞(hPDLCs)的成骨和成牙骨質(zhì)分化能力(圖3)。注射具有緩釋性能的Mel@M2-exos明膠-甲基丙烯酰基水凝膠可加速結(jié)扎誘導(dǎo)牙周炎大鼠牙周骨再生。這些結(jié)果表明褪黑素工程M2型巨噬細(xì)胞來(lái)源的外泌體有望用于炎癥性牙周組織再生。

4. 中性粒細(xì)胞外陷阱和細(xì)胞外組蛋白增強(qiáng)牙周炎患者的IL-17炎癥

中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是牙周炎的標(biāo)志，Th17驅(qū)動(dòng)的粘膜炎癥導(dǎo)致牙齒支撐骨的破壞。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家牙科和顱面研究所口腔免疫和感染科Niki M. Moutsopoulos團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞外陷阱(NET)是牙周炎致病性炎癥的早期觸發(fā)因素^[4]。他們證明中性粒細(xì)胞在牙周炎疾病動(dòng)物模型誘導(dǎo)后的早期時(shí)間點(diǎn)滲入牙齦口腔粘膜，并排出NET，從而在體內(nèi)引發(fā)粘膜炎癥和骨破壞。機(jī)制研究表明，NET的主要成分細(xì)胞外組蛋白觸發(fā)IL-17/Th17反應(yīng)的上調(diào)和骨破壞(圖4)。在人類(lèi)中的研究證實(shí)了這一點(diǎn)。在嚴(yán)重牙周炎患者的血液和局部病變中，經(jīng)典N(xiāo)ET相關(guān)翻譯后修飾的NET復(fù)合物和細(xì)胞外組蛋白水平顯著增加。這些研究結(jié)果表明，在牙周炎中NET觸發(fā)IL-17免疫以促進(jìn)免疫病理的前饋回路。

 參考文獻(xiàn)

[1]Du J, Liu Y, Wu X, et al. BRD9-mediated chromatin remodeling suppresses osteoclastogenesis through negative feedback mechanism. Nat Commun. 2023;14(1):1413. (IF=16.6)

[2]Xie Y, Xiao S, Huang L, et al. Cascade and Ultrafast Artificial Antioxidases Alleviate Inflammation and Bone Resorption in Periodontitis. ACS Nano. 2023;10.1021/acsnano.3c04328. (IF=17.1)

[3]Cui Y, Hong S, Xia Y, et al. Melatonin Engineering M2 Macrophage-Derived Exosomes Mediate Endoplasmic Reticulum Stress and Immune Reprogramming for Periodontitis Therapy. Adv Sci (Weinh). 2023;e2302029. (IF=15.1)

[4]Kim TS, Silva LM, Theofilou VI, et al. Neutrophil extracellular traps and extracellular histones potentiate IL-17 inflammation in periodontitis. J Exp Med. 2023;220(9):e20221751. (IF=15.3)

云克隆不僅可提供牙周炎動(dòng)物疾病模型，還具有各類(lèi)感染免疫相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)產(chǎn)品以及上述BRD9、FOXP1、Stat1、IFN-β、褪黑素、IL-17等蛋白相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行牙周炎相關(guān)研究。