肥胖是一種全球性的多因素疾病，被定義為對(duì)健康構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)的異?；蜻^(guò)度脂肪堆積。肥胖與多種合并癥有關(guān)，如心血管疾病(CVD)、代謝綜合征、2型糖尿病(T2DM)、癌癥等。由于肥胖及其合并癥的患病率不斷上升，對(duì)健康和醫(yī)療成本產(chǎn)生了重大影響。傳統(tǒng)上，肥胖的原因被認(rèn)為是熱量攝入和能量消耗之間的不平衡。研究表明，5%至10%的體重減輕足以促進(jìn)健康風(fēng)險(xiǎn)因素的臨床相關(guān)改善，如血糖升高和其他與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的生物標(biāo)志物。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道減肥機(jī)制相關(guān)研究，可能為改善肥胖相關(guān)疾病提供幫助。

1. GDF15通過(guò)瘦素途徑促進(jìn)肥胖小鼠的體重和脂肪減少

生長(zhǎng)分化因子15(GDF15)通過(guò)后腦極后區(qū)(AP)和孤束核(NTS)神經(jīng)元調(diào)節(jié)厭食作用，其受體，膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子α樣受體(GFRAL)在孤束核表達(dá)。GDF15可能與肥胖時(shí)升高的其他食欲調(diào)節(jié)因子相互作用，如瘦素。澳大利亞悉尼圣文森特應(yīng)用醫(yī)學(xué)研究中心Samuel N. Breit團(tuán)隊(duì)報(bào)道了在高脂肪飲食(HFD)誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，GDF15和瘦素的聯(lián)合輸注比單獨(dú)治療引起的體重和肥胖減輕更明顯(圖1)，這表明GDF15與瘦素之間存在增強(qiáng)作用^[1]。此外，肥胖、瘦素缺乏的小鼠對(duì)GDF15的反應(yīng)較弱，與使用競(jìng)爭(zhēng)性瘦素拮抗劑處理的正常小鼠一樣。GDF15和瘦素在HFD小鼠中比單獨(dú)治療誘導(dǎo)更多的后腦神經(jīng)元激活。他們的進(jìn)一步研究表明表達(dá)GFRAL和LepR的神經(jīng)元之間的廣泛聯(lián)系，并發(fā)現(xiàn)在NTS中敲低LepR可以減少GDF15介導(dǎo)的AP神經(jīng)元的激活。這些發(fā)現(xiàn)表明，后腦中的瘦素信號(hào)通路增加了GDF15的代謝作用。

2. GDF15通過(guò)增加肌肉能量消耗促進(jìn)減肥

熱量限制促進(jìn)減肥是治療非酒精性脂肪肝和改善2型糖尿病患者胰島素敏感性的有效策略。盡管減肥是有效的，但在大多數(shù)人中，減肥通常無(wú)法維持，部分原因是生理適應(yīng)抑制了能量消耗，這一過(guò)程被稱為適應(yīng)性產(chǎn)熱，其機(jī)制基礎(chǔ)尚不清楚。加拿大麥克馬斯特大學(xué)代謝、肥胖和糖尿病研究中心Gregory R. Steinberg團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，使用重組GDF15治療喂食高脂飲食的嚙齒類動(dòng)物通過(guò)GFRAL依賴性抑制食物攝入來(lái)減少肥胖并改善血糖控制^[2]。除了抑制食欲外，GDF15還可以抵消食物攝入減少導(dǎo)致的能量消耗的補(bǔ)償性減少，與單獨(dú)限制熱量相比，引起更大的體重減輕和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的減少。GDF15在熱量限制期間維持能量消耗的作用需要GFRAL-β腎上腺素能依賴性信號(hào)軸，該信號(hào)軸增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和鈣無(wú)效循環(huán)(圖2)。這些數(shù)據(jù)表明，靶向治療GDF15-GFRAL通路可能有助于在熱量限制期間維持骨骼肌的能量消耗，進(jìn)而促進(jìn)減肥。

3. 下丘腦Grb10增強(qiáng)瘦素信號(hào)傳導(dǎo)并促進(jìn)減肥

瘦素作用于表達(dá)刺鼠相關(guān)蛋白(AgRP)或前阿片細(xì)胞凝集素(POMC)的下丘腦神經(jīng)元，以抑制食欲并增加能量消耗，但調(diào)節(jié)中樞瘦素信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制尚不完全清楚。中南大學(xué)湘雅第二醫(yī)院代謝與內(nèi)分泌科Feng Liu團(tuán)隊(duì)證明了生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白10(Grb10)，一種與胰島素受體結(jié)合并負(fù)調(diào)控其信號(hào)通路的銜接蛋白，可以與瘦素受體相互作用并增強(qiáng)瘦素信號(hào)傳導(dǎo)^[3]。在小鼠中，AgRP神經(jīng)元中Grb10的消融促進(jìn)了體重增加，而AgRP神經(jīng)元中Grb10過(guò)表達(dá)降低了體重。同時(shí)，POMC神經(jīng)元中Grb10的缺失或過(guò)表達(dá)分別加劇或減輕了飲食誘導(dǎo)的肥胖(圖3)。與其在瘦素信號(hào)傳導(dǎo)中的作用一致，AgRP和POMC神經(jīng)元中的Grb10增強(qiáng)了瘦素的厭食和減肥作用。Grb10還通過(guò)ATP敏感的鉀通道介導(dǎo)的電流擴(kuò)大瘦素對(duì)AgRP神經(jīng)元的抑制作用，同時(shí)通過(guò)瞬時(shí)受體電位通道促進(jìn)瘦素對(duì)POMC神經(jīng)元的興奮性驅(qū)動(dòng)。這項(xiàng)研究確定Grb10是一種強(qiáng)效的瘦素增敏劑，通過(guò)增強(qiáng)AgRP和POMC神經(jīng)元對(duì)瘦素的反應(yīng)，有助于維持能量穩(wěn)態(tài)。

參考文獻(xiàn)

[1]Breit SN, Manandhar R, Zhang HP, Lee-Ng M, Brown DA, Tsai VW. GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00219-X. (IF=29.0)

[2]Wang D, Townsend LK, DesOrmeaux GJ, et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature. 2023;619(7968):143-150. (IF=64.8)

[3]Liu H, He Y, Bai J, et al. Hypothalamic Grb10 enhances leptin signalling and promotes weight loss. Nat Metab. 2023;5(1):147-164. (IF=20.8)

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