膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。大約90%的膀胱癌是尿路上皮癌。根據(jù)浸潤深度，膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)。MIBC的總體5年生存率約為60%-70%。約10%的新發(fā)MIBC發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率為5%-30%。膀胱癌的主要治療方法是手術(shù)和鉑類化療。盡管手術(shù)或化療治療正在發(fā)展，但腫瘤仍經(jīng)常復發(fā)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。因此，對膀胱癌的發(fā)生和進展進行更深入的研究具有重要意義。

1. CircXRN2通過激活膀胱癌中的Hippo通路來抑制由組蛋白乳酰化驅(qū)動的腫瘤進展

CircRNA是一種長非編碼RNA，由于其共價環(huán)結(jié)構(gòu)，circRNA可以耐受核酸外切酶的降解，并且比線性RNA更穩(wěn)定。CircRNA調(diào)節(jié)多種人類疾病的發(fā)生和發(fā)展，尤其是癌癥。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院泌尿外科Feifan Wang團隊的研究表明circXRN2通過激活人類膀胱癌癥中的Hippo通路，抑制組蛋白乳酸化驅(qū)動的腫瘤進展^[1]。CircXRN2在膀胱癌組織和細胞系中異常下調(diào)。CircXRN2在體外和體內(nèi)都抑制腫瘤細胞的增殖和遷移。此外，circXRN2是糖酵解和乳酸生成的負調(diào)節(jié)因子。從機制上講，circXRN2與LAST1蛋白結(jié)合，保護其免受SPOP介導的泛素化和降解，隨后激活Hippo信號通路，抑制H3K18乳酸化，進一步調(diào)節(jié)腫瘤進展(圖1)。這項研究有助于開發(fā)人類膀胱癌的新分子靶點和治療策略。

2. FGFR3突變激活可誘導管腔樣狀膀胱腫瘤形成并呈現(xiàn)男性偏好

膀胱癌在男性中更常見，并表現(xiàn)出基于性別的分子亞型差異。成纖維細胞生長因子受體3(FGFR3)是一種受體酪氨酸激酶，在膀胱癌中經(jīng)常發(fā)生基因改變。法國巴黎文理研究大學居里研究所Isabelle Bernard-Pierrot團隊通過基因工程小鼠模型證明FGFR3突變能夠獨立在體內(nèi)誘發(fā)原位膀胱癌的形成并影響膀胱癌男性性別偏見^[2]。他們開發(fā)了一種轉(zhuǎn)基因小鼠模型，在尿路上皮細胞中表達最常見的FGFR3突變FGFR3-S249C。FGFR3-S249C在小鼠中的表達在組織學、基因組和轉(zhuǎn)錄組水平上誘導了類似于人類低級別乳頭狀膀胱癌，并促進了N-丁基-N(4-羥基丁基)-亞硝胺(BBN)誘導的基底膀胱癌形成。在這類模型中也發(fā)現(xiàn)，與野生型腫瘤相比，FGFR3突變腫瘤中的男性性別偏見更高，并且與更高的雄激素受體(AR)和更低的雌激素受體1(ESR1)調(diào)節(jié)子活性有關(guān)(圖2)。這項研究結(jié)果表明，FGFR抑制劑在膀胱癌和癌前病變的早期階段具有潛在的益處。

3. 干擾素依賴性SLC14A1⁺癌相關(guān)成纖維細胞通過WNT5A促進膀胱癌細胞干性

癌癥相關(guān)成纖維細胞(CAF)在癌癥治療反應(yīng)和患者預后中發(fā)揮作用。CAF表現(xiàn)出表型和功能的異質(zhì)性，在不同組織來源的腫瘤中差異很大。中山大學癌癥中心Zhuowei Liu團隊對膀胱癌患者進行單細胞RNA測序，報告了一種IFN信號驅(qū)動的、以尿素轉(zhuǎn)運蛋白SLC14A1過度表達為特征的CAF亞群^[3]。通過表面標記SLC14A1，他們實現(xiàn)了該亞群的活細胞分離，并揭示了通過分泌WNT5A，SLC14A1⁺ CAF促進了腫瘤細胞的干性表型(圖3)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中的cGAS-STING激活是誘導SLC14A1⁺ CAF形成的IFN的主要來源。更重要的是，SLC14A1⁺ CAF比例高的膀胱癌患者表現(xiàn)出與癌癥分期無關(guān)的不良預后，對新輔助化療或免疫治療的反應(yīng)率更差。這項研究進一步闡明了惡性腫瘤成纖維細胞亞群的多樣性及其功能的差異性，對于開發(fā)靶向成纖維細胞的新型治療方案有重要臨床意義。

參考文獻

[1]Xie B, Lin J, Chen X, et al. CircXRN2 suppresses tumor progression driven by histone lactylation through activating the Hippo pathway in human bladder cancer. Mol Cancer. 2023;22(1):151. (IF=37.3)

[2]Shi MJ, Fontugne J, Moreno-Vega A, et al. FGFR3 Mutational Activation Can Induce Luminal-like Papillary Bladder Tumor Formation and Favors a Male Sex Bias. Eur Urol. 2023;83(1):70-81. (IF=23.4)

[3]Ma Z, Li X, Mao Y, et al. Interferon-dependent SLC14A1+ cancer-associated fibroblasts promote cancer stemness via WNT5A in bladder cancer. Cancer Cell. 2022;40(12):1550-1565.e7. (IF=50.3)

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