2023年11月13日，山東大學孫金鵬教授團隊、楊帆教授團隊，聯(lián)合四川大學邵振華團隊、上海交通大學醫(yī)學院李乾團隊和山東第一醫(yī)科大學王越團隊，在《Cell》期刊發(fā)表了題為：Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design 的研究論文。

該研究系統(tǒng)分析了不同內(nèi)源性胺類和SEP-363856激活TAAR1多種G蛋白信號的特征，解析了不同胺類激活TAAR1-Gs/Gq通路的分子機制和藥理學特征，進而成功開發(fā)出同時具有Gs和Gq雙重激活活性的TAAR1小分子激動劑——ZH8651，并在小鼠模型中驗證了其改善精神分裂的作用。該研究為靶向TAAR1治療精神分裂癥的候選化合物設計及藥物開發(fā)改造提供了重要參考。該團隊經(jīng)過研究：

1、明確了多種內(nèi)源性胺類代謝物（EAM）激活TAAR1下游信號的通路多樣性及其在精神分裂癥中的作用。

2、解析了EAM和臨床三期藥物SEP激活m/hTAAR1-Gs/Gq的分子機制。

3、闡明了TAAR1偶聯(lián)Gs和Gq兩種不同信號通路的關鍵氨基酸和信號傳遞途徑。

4、開發(fā)了靶向TAAR1的Gs偶聯(lián)、Gq偶聯(lián)以及Gs/Gq雙偶聯(lián)的高親和力激動劑，并驗證了其緩解精神分裂癥的作用。

總的來說，該研究應用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和候選化合物設計，開發(fā)出一種有效的TAAR1雙激動劑，在MK -801誘導的精神分裂癥樣小鼠模型中表現(xiàn)出治療潛力，為靶向TAAR1開發(fā)抗精神疾病藥物先導化合物提供了線索。