呼吸道合胞病毒(RSV)是肺炎病毒科的一種負(fù)義單鏈RNA病毒，具有季節(jié)性流行病傳播模式。RSV具有高度傳染性，是全球呼吸道感染的主要原因。盡管在大多數(shù)情況下，疾病是輕微的，但脆弱人群，如年幼的嬰兒、患有慢性心臟病或肺病、免疫系統(tǒng)減弱以及65歲以上的老年人，可能會經(jīng)歷更嚴(yán)重的疾病過程。與RSV感染帶來的巨大疾病負(fù)擔(dān)一致，已經(jīng)有大量關(guān)于RSV復(fù)制、發(fā)病機(jī)制和傳播的信息得到闡明。然而，預(yù)防和治療RSV感染的策略相對缺乏。近期，多篇文獻(xiàn)報道了RSV的中和抗體和疫苗相關(guān)研究，可能為RSV的預(yù)防和治療提供幫助。

1. 抗體效應(yīng)功能與對RSV的保護(hù)有關(guān)

RSV黏附蛋白G、融合蛋白F的抗體通過多種機(jī)制提供保護(hù)作用，包括中和和利用Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能。在新的候選疫苗中，基于人腺病毒26型(Ad26)載體的疫苗表達(dá)了穩(wěn)定的RSV-preF蛋白(F蛋白融合前構(gòu)象)，已被證明可以誘導(dǎo)大量和持久的RSV-F特異性抗體并發(fā)揮中和作用。然而，單獨(dú)的中和作用是否與保護(hù)作用有關(guān)尚不清楚。美國麻省理工學(xué)院MGH拉貢研究所Galit Alter團(tuán)隊全面分析了Ad26-RSV-preF疫苗誘導(dǎo)的抗體對RSV-F和G抗原的反應(yīng)，并確定了免疫的抗體相關(guān)性^[1]。與自然觀察到的免疫相比，Ad26疫苗接種誘導(dǎo)了實質(zhì)性的RSV-F特異性體液免疫反應(yīng)，其特征是IgG滴度顯著升高、中和、Fc糖基化改變和Fc效應(yīng)器功能增強(qiáng)。對感染的保護(hù)與調(diào)理吞噬功能有關(guān)，這是由IgA和差異糖基化的RSV特異性IgG譜驅(qū)動的(圖1)。此外，能夠選擇性募集效應(yīng)功能的Fc修飾單克隆抗體在RSV小鼠模型中顯示出顯著的抗病毒控制作用。這些數(shù)據(jù)表明IgG驅(qū)動的Fc功能和IgA介導(dǎo)的中和抗體活性之間的協(xié)作是免疫的關(guān)鍵機(jī)制。

2. 識別保守結(jié)構(gòu)的抗體有效地交叉中和RSV和人偏肺病毒

盡管RSV和人偏肺病毒(hMPV)的F蛋白的氨基酸同源性相對較低，但已經(jīng)鑒定出了識別RSV和hMPV F蛋白的廣泛中和抗體。這種交叉反應(yīng)性抗體有可能對RSV和hMPV感染提供保護(hù)，并抵抗病毒株變異的逃逸。美國范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心范德比爾特疫苗中心James E. Crowe Jr.團(tuán)隊從單個人類供體中分離并鑒定了一組識別hMPV或RSV F蛋白的抗體，并鑒定了一種識別抗原位點III的強(qiáng)效交叉中和抗體(RSV-199)^[2]。RSV-199可中和9種不同的RSV A、RSV B、hMPV A2或hMPV B2菌株，其總效價與RSV特異性抗體相當(dāng)。接下來，他們測定了確定了RSV-199與RSV F三聚體、hMPV F單體以及hMPV F二聚體結(jié)合的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)揭示了RSV-199主要通過CDR1、CDR2識別保守表位，CDR3進(jìn)一步錨定抗原。而且，RSV-199圍繞CDR1/CDR2支點旋轉(zhuǎn)，使得CDR3能夠重新調(diào)整方向。此外，RSV-199對棉鼠的RSV A和B株以及hMPV提供了增強(qiáng)的保護(hù)(圖2)。這些發(fā)現(xiàn)突出了RSV-199廣泛中和的機(jī)制和治療潛力。

3. 合理設(shè)計RSV疫苗高免疫原性F蛋白抗原

RSV的F蛋白是疫苗開發(fā)的關(guān)鍵抗原，其融合前構(gòu)象是最有效的中和抗體的靶點。美國輝瑞公司疫苗研發(fā)中心Kena A. Swanson團(tuán)隊利用結(jié)構(gòu)分析、計算蛋白質(zhì)工程和高通量誘變等技術(shù)設(shè)計具有更強(qiáng)的構(gòu)象穩(wěn)定性和免疫原性的RSV preF免疫原^[3]。在篩選了近400個工程F構(gòu)建體后獲得了優(yōu)化的疫苗抗原(圖3)。通過體外和體內(nèi)表征研究，他們發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)preF構(gòu)建體847在預(yù)融合構(gòu)象中更穩(wěn)定，在棉鼠中引起的血清中和效價比DS-Cav1高10倍。將847的穩(wěn)定突變引入兩個主要呼吸道合胞病毒亞群A和B菌株的F糖蛋白主鏈上，用這些抗原制備的二價疫苗對棉鼠進(jìn)行免疫可完全保護(hù)其免受RSV的攻擊。此外，在兩項關(guān)鍵的3期療效試驗中，由此產(chǎn)生的二價RSV preF研究疫苗被證明對RSV疾病有效。

云克隆可提供各種常用感染免疫檢測指標(biāo)相關(guān)產(chǎn)品，包括PCT、CRP、CGRP、IL-6、IL-8、IL-10、HMGB1、SAA、IFNα、IFNγ等，可助力廣大科研工作者進(jìn)行RSV感染相關(guān)研究。

參考文獻(xiàn)

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[2]Wen X, Suryadevara N, Kose N, et al. Potent cross-neutralization of respiratory syncytial virus and human metapneumovirus through a structurally conserved antibody recognition mode [J]. Cell Host Microbe. 2023;31(8):1288-1300.e6. (IF=30.3)

[3]Che Y, Gribenko AV, Song X, et al. Rational design of a highly immunogenic prefusion-stabilized F glycoprotein antigen for a respiratory syncytial virus vaccine [J]. Sci Transl Med. 2023;15(693):eade6422. (IF=17.1)

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