自1982年發(fā)現(xiàn)Wnt家族的第一個(gè)成員以來，對(duì)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的研究一直在穩(wěn)步增加。Wnt信號(hào)通路包括非經(jīng)典通路和經(jīng)典通路。非經(jīng)典Wnt途徑獨(dú)立于β-連環(huán)蛋白-T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子結(jié)合因子(TCF/LEF)。經(jīng)典的Wnt途徑，也稱為Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑，涉及β-連環(huán)素的核轉(zhuǎn)位和通過TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子激活靶基因。經(jīng)典Wnt通路主要控制細(xì)胞增殖，而非經(jīng)典Wnt途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞極性和遷移，兩個(gè)主要通路形成相互調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)。Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)于胚胎發(fā)育和成人組織穩(wěn)態(tài)再生是必要的。該通路的異常調(diào)節(jié)與不同的疾病密切相關(guān)，這表明Wnt/β-catenin信號(hào)通路是一個(gè)有吸引力的疾病治療靶點(diǎn)。

1. Wnt信號(hào)通路與腸道干細(xì)胞

干細(xì)胞的再生潛力取決于來自干細(xì)胞生態(tài)位的微環(huán)境線索。在腸道中，上皮和間充質(zhì)Wnt信號(hào)是負(fù)責(zé)腸干細(xì)胞(ISC)功能的分子環(huán)境的中心部分。Wnt信號(hào)的短暫增加促進(jìn)損傷后或炎癥性腸病中的再生，而該途徑的組成性激活導(dǎo)致結(jié)直腸癌癌癥。美國加利福尼亞大學(xué)口腔科學(xué)系和顱面生物學(xué)項(xiàng)目Ophir D. Klein團(tuán)隊(duì)報(bào)道了在Wnt信號(hào)增加的背景下，Discs larg 1(Dlg1)是ISC生存所必需的蛋白^[1]。RNA測(cè)序(RNA-seq)和遺傳小鼠模型表明，DLG1調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)增加的經(jīng)典Wnt配體的反應(yīng)。這是通過Arhgap31的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)生的，Arhgap是一種GTP酶激活蛋白，使CDC42失活，CDC42是非經(jīng)典Wnt途徑的效應(yīng)子。這些發(fā)現(xiàn)揭示了ISC在Wnt依賴性再生過程中所依賴的經(jīng)典Wnt配體和非經(jīng)典Wnt途徑之間先前未被充分重視的串?dāng)_(圖1)。

2. Wnt信號(hào)通路與肺癌轉(zhuǎn)分化

Lkb1缺乏使Kras突變型肺癌具有很強(qiáng)的可塑性和腺向鱗狀轉(zhuǎn)分化(AST)的潛力。然而，Lkb1缺乏如何動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)AST在很大程度上仍是未知的。中國科學(xué)院CAS分子細(xì)胞科學(xué)卓越中心Hongbin Ji團(tuán)隊(duì)利用經(jīng)典AST小鼠模型(Kras^LSL-G12D/+;Lkb1^flox/flox, KL)，通過動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物(DNB)綜合分析了肺腫瘤不同階段的時(shí)間轉(zhuǎn)錄組動(dòng)力學(xué)，并確定了活性氧(ROS)通過其下游效應(yīng)物FOXO3A過度積累突然抑制Wnt信號(hào)的臨界點(diǎn)^[2]。使用兩種不同的Ctnnb1條件敲除小鼠株對(duì)Wnt途徑的雙向遺傳擾動(dòng)證實(shí)了其在AST負(fù)調(diào)控中的重要作用。在臨界點(diǎn)之前而不是之后Wnt通路的藥理學(xué)激活抑制了鱗狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，突出了AST在越過臨界點(diǎn)后的不可逆性。通過對(duì)小鼠和人類腫瘤的轉(zhuǎn)錄組學(xué)比較分析，他們發(fā)現(xiàn)腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子(TF)形成了一個(gè)“陰陽”對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)。Wnt途徑的失活優(yōu)先抑制腺瘤譜系TF網(wǎng)絡(luò)，從而破壞“陰陽”穩(wěn)態(tài)，向鱗狀譜系傾斜，而NKX2-1(一種腺瘤譜系TF)的異位表達(dá)顯著抑制了Wnt途徑失活加速的表型轉(zhuǎn)變(圖2)。這項(xiàng)研究確定了AST的臨界點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)了ROS-Wnt軸在AST臨界點(diǎn)動(dòng)態(tài)協(xié)調(diào)腺和鱗狀細(xì)胞特異性TF網(wǎng)絡(luò)之間的穩(wěn)態(tài)中的重要作用。

3. Wnt信號(hào)通路與心臟重塑

右心室(RV)適應(yīng)壓力增加后負(fù)荷的能力決定了肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者的生存率。目前，除了心臟/肺移植外，沒有任何特定的治療方法可以預(yù)防RV衰竭。德國馬克斯·普朗克心肺研究所Soni Savai Pullamsetti團(tuán)隊(duì)采用分子、生化和藥理學(xué)方法，在體外和體內(nèi)研究Wnt信號(hào)在RV重塑中的作用^[3]。Wnt/β-catenin信號(hào)分子在PAH患者和RV超載動(dòng)物模型中上調(diào)。Wnt/β-catenin信號(hào)的激活通過FOSL1和FOSL2的轉(zhuǎn)錄激活導(dǎo)致RV重塑。基因抑制β-catenin、FOSL1/2或WNT3A刺激RV成纖維細(xì)胞可顯著降低膠原合成和其他重塑基因。使用PORCN抑制劑，LGKK-974對(duì)Wnt信號(hào)進(jìn)行藥理學(xué)抑制，可減輕纖維化和心臟肥厚，從而改善肺動(dòng)脈束帶和單羅塔林誘導(dǎo)的RV過載的RV功能(圖3)。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)Wnt信號(hào)在RV衰竭中的作用，其抑制可能為RV功能惡化的PAH患者提供一種潛在的治療策略。

4. Wnt信號(hào)通路與脂肪組織發(fā)育

間充質(zhì)干/祖細(xì)胞在整個(gè)生命周期中對(duì)組織發(fā)育和修復(fù)至關(guān)重要，但它們?nèi)绾卧诼苑只瘔毫ο戮S持尚不清楚。使用人類祖細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)，美國馬薩諸塞大學(xué)陳氏醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)項(xiàng)目Silvia Corvera團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)脂肪分化刺激引發(fā)兩個(gè)細(xì)胞軌跡：一個(gè)軌跡導(dǎo)致分化的脂肪細(xì)胞命運(yùn)，但另一個(gè)軌跡產(chǎn)生了一個(gè)細(xì)胞庫，可以恢復(fù)增殖能力和分化為多個(gè)譜系的能力^[4]。這種多能細(xì)胞池通過結(jié)構(gòu)、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白基因的表達(dá)和Wnt靶基因的表達(dá)來表征。功能研究表明，細(xì)胞在這兩個(gè)軌跡中的相對(duì)分布是由典型的Wnt信號(hào)控制的(圖4)。局部Wnt水平可能決定脂肪組織分布的個(gè)體變化及其增生或肥大的傾向，其與代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種由Wnt信號(hào)驅(qū)動(dòng)的脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞庫維持機(jī)制，將有助于解析在不同儲(chǔ)存和不同生理狀態(tài)下脂肪組織發(fā)育的不同階段運(yùn)作的機(jī)制。

 參考文獻(xiàn)

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