抑郁癥：從癥狀到根源，探索有效的治療策略讓患者重獲快樂
抑郁癥影響著全球約10%的人口，是導致殘疾和自殺的主要原因。抑郁癥狀的核心特征包括情緒低落，對活動的興趣或愉悅度下降，注意力不集中，過度內疚或自我價值感低下，食欲和體重變化，失眠或嗜睡，疲勞，認知障礙以及自殺念頭。抑郁癥是社會、心理和生物因素綜合作用的結果。在生活中經歷過不良事件（失業(yè)、喪親、創(chuàng)傷事件）的人更容易患抑郁癥。抑郁癥反過來可以導致更大的壓力和功能障礙，影響患者的生活并加劇抑郁癥狀。目前對確診抑郁癥的患者的治療重點包括抗抑郁藥和心理治療師。雖然抗抑郁藥通常比安慰劑更有效，但一些證據(jù)表明，只有大約一半服用抗抑郁藥的人達到了臨床顯著的反應。因此，迫切需要新的、更有效的抑郁癥治療方法。
1. 氯胺酮通過外側韁核中NMDAR捕獲發(fā)揮持續(xù)抗抑郁作用
氯胺酮的兩個特點使其成為一種有吸引力的治療抑郁癥的藥物，即它的快速起效和持續(xù)的活性。與氯胺酮的快速作用相比，其持續(xù)抗抑郁作用的機制尚不清楚。浙江大學醫(yī)學院附屬第四醫(yī)院國際醫(yī)學院精神科Hailan Hu團隊證明了單次全身注射后，氯胺酮繼續(xù)抑制爆發(fā)放電并阻斷外側韁核(LHb)的N-甲基-d-天冬氨酸受體(NMDAR)長達24小時[1]。NMDAR的這種長期抑制不是由于內吞作用，而是取決于氯胺酮在NMDAR中的使用依賴性捕獲。通過激活LHb并在不同血漿氯胺酮濃度下打開局部NMDAR，利用氯胺酮與NMDAR相互作用的動態(tài)平衡，能夠縮短或延長氯胺酮體內的抗抑郁作用(圖1)。這些結果為氯胺酮持續(xù)抗抑郁作用的因果機制提供了新的見解?；诼劝吠cNMDAR相互作用的生物物理特性調節(jié)氯胺酮作用持續(xù)時間的能力為氯胺酮的治療應用開辟了新的機會。
2. 致幻劑通過直接結合BDNF受體TrkB促進可塑性
致幻劑產生快速和持久的抗抑郁作用，并誘導神經可塑性，類似于臨床批準的抗抑郁藥的作用。芬蘭赫爾辛基大學神經科學中心Eero Castrén團隊發(fā)現(xiàn)致幻劑麥角酸二乙胺(LSD)和脫磷酸裸蓋菇素直接與TrkB結合，親和力比其他抗抑郁藥高1000倍，致幻劑和抗抑郁藥與TrkB二聚體跨膜區(qū)域內不同但部分重疊的位點結合[2]。致幻劑對小鼠神經營養(yǎng)信號、可塑性和抗抑郁樣行為的影響依賴于TrkB結合和內源性BDNF信號的促進，但不依賴于5-羥色胺2A受體(5-HT2A)的激活(圖2)，而LSD誘導的頭抽搐依賴于5-HT2A，不依賴于TrkB結合。這些數(shù)據(jù)證實TrkB是抗抑郁藥的一個常見的主要靶點，并且表明缺乏5-HT2A活性的高親和力TrkB陽性變構調節(jié)劑可能保留致幻劑的抗抑郁潛力而不產生致幻作用。
3. 嗅球驅動的伽馬振蕩減輕了嚙齒動物的抑郁樣行為缺陷
盡管對重度抑郁癥的病因仍知之甚少，但伽馬振蕩減少是一個新興的生物標志物。匈牙利塞格德大學生理學系Antal Berényi團隊發(fā)現(xiàn)嗅球神經元或其梨狀皮質輸出信號的短暫功能抑制會降低嚙齒動物邊緣區(qū)域的伽馬振蕩功率，并誘導抑郁樣行為(圖3)[3]。通過閉環(huán)電神經調控增強伽馬振蕩從嗅球到邊緣結構的傳輸減輕了這些行為。相反，通過反相位閉環(huán)刺激沉默伽馬傳遞會增強動物的抑郁樣行為。這些誘發(fā)的行為被氯胺酮治療中和，恢復邊緣伽馬振蕩功率。這些研究結果揭示了嚙齒類動物邊緣區(qū)域伽馬振蕩和抑郁樣行為之間的因果關系。干擾這些內源性節(jié)律會影響嚙齒動物抑郁模型的行為，這提示恢復伽馬振蕩可能會緩解抑郁癥狀。
云克隆不僅可以提供多種精神疾病動物模型，包括行為絕望抑郁、慢性應激抑郁、焦慮癥、社會失敗應激、精神分裂癥等，涵蓋常見精神疾病研究；還可提供多個物種小膠質細胞、神經元細胞等原代細胞產品和精神疾病相關指標檢測產品及上述NMDAR、BDNF、TrkB、5-HT2A等相關產品，可助力廣大科研工作者進行精神疾病相關研究。
參考文獻
[1]Ma S, Chen M, Jiang Y, et al. Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb [J]. Nature. 2023;622(7984):802-809. (IF=64.8)
[2]Moliner R, Girych M, Brunello CA, et al. Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB [J]. Nat Neurosci. 2023;26(6):1032-1041. (IF=25.0)
[3]Li Q, Takeuchi Y, Wang J, et al. Reinstating olfactory bulb-derived limbic gamma oscillations alleviates depression-like behavioral deficits in rodents [J]. Neuron. 2023;111(13):2065-2075.e5. (IF=16.2)
