2024年1月14日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所詹啟敏和陳杰團(tuán)隊(duì)共同通訊在《Drug Resistance Updates》在線(xiàn)發(fā)表題為“Tumor-associated macrophage (TAM)-secreted CCL22 confers cisplatin resistance of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) cells via regulating the activity of diacylglycerol kinase α (DGKα)/NOX4 axis”的研究論文。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）通常與實(shí)體腫瘤的化療耐藥性和由此導(dǎo)致的不良臨床結(jié)果相關(guān)。在這里，我們證實(shí)了在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）間質(zhì)中釋放的趨化因子22（CCL22）與ESCC患者的化療耐藥性密切相關(guān)。tams分泌的CCL22能夠阻斷順鉑對(duì)ESCC細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和促凋亡的作用。在機(jī)制上，CCL22刺激瘤內(nèi)二酰基甘油激酶α（DGKα）產(chǎn)生磷脂酸（PA），從而抑制NADPH氧化酶4（NOX4）的活性，進(jìn)而阻斷順鉑誘導(dǎo)的瘤內(nèi)活性氧（ROS）的過(guò)量產(chǎn)生。CCL22激活DGKα/核因子-κB（NF-κB）軸，上調(diào)ATP結(jié)合（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族成員的水平，包括ABC亞家族G成員4（ABCG4）、ABC亞家族A成員3（ABCA3）和ABC亞家族A成員5（ABCA5），從而降低瘤內(nèi)順鉑濃度。因此，這些過(guò)程誘導(dǎo)了ESCC細(xì)胞的順鉑耐藥性。在異種移植模型中，用5‘-膽固醇偶聯(lián)的小干擾RNA（siRNA）靶向DGKα，增強(qiáng)了順鉑在ESCC治療中的化學(xué)敏感性，特別是在TAMs的背景下。我們的數(shù)據(jù)建立了tams誘導(dǎo)的瘤內(nèi)代謝產(chǎn)物/ROS軸與ESCC治療中的化療療效之間的相關(guān)性，并揭示了相關(guān)的分子機(jī)制。