腎結(jié)石是腎盞和腎盂內(nèi)游離或附著在腎乳頭上的礦物質(zhì)沉積。結(jié)石形成非常普遍，在世界范圍內(nèi)都有著較高的發(fā)生率，并且逐年增加。在最初結(jié)石發(fā)作的前5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。肥胖、糖尿病、高血壓和代謝綜合征被認(rèn)為是結(jié)石形成的危險因素，而結(jié)石形成又會導(dǎo)致高血壓、慢性腎病和終末期腎病。有癥狀的腎結(jié)石患者的治療已經(jīng)從開放手術(shù)取石發(fā)展到微創(chuàng)泌尿系統(tǒng)治療，提高了結(jié)石的清除率和生活質(zhì)量。預(yù)防復(fù)發(fā)需要行為和營養(yǎng)干預(yù)，以及針對結(jié)石類型的藥物治療。預(yù)防復(fù)發(fā)的需求很大，這需要更好地了解結(jié)石形成的機(jī)制，以促進(jìn)更有效藥物的開發(fā)。近期，多篇文獻(xiàn)報道了腎結(jié)石相關(guān)研究，可能為開發(fā)新的有效治療和預(yù)防策略提供幫助。

1. 綜合全基因組分析識別與腎結(jié)石相關(guān)的新位點(diǎn)

腎結(jié)石是一種復(fù)雜的疾病，具有較高的遺傳性。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院Chaolong Wang團(tuán)隊對腎結(jié)石進(jìn)行了一項大型全基因組關(guān)聯(lián)研究薈萃分析^[1]。他們鑒定了44個易感基因座，包括28個新基因座。在這些確定的候選致病基因中，PM20D1參與脂質(zhì)代謝過程和調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)，其水平在超重和肥胖人群中顯著升高。PM20D1與腎結(jié)石和肥胖的關(guān)聯(lián)可能表明一個共同的因果通路。SLC45A3和SLC26A9參與了離子轉(zhuǎn)運(yùn)和pH調(diào)節(jié)的生物過程，這對腎結(jié)石的形成至關(guān)重要。細(xì)胞類型特異性分析指出，近端小管是最相關(guān)的細(xì)胞，在這些細(xì)胞中，易感性變體可能通過組織特異性方式發(fā)揮作用(圖1)。這項研究生成了參與腎結(jié)石形成的候選基因、組織和細(xì)胞類型的圖譜，為腎結(jié)石治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。

2. 多位點(diǎn)微生物群的改變是腎結(jié)石形成的標(biāo)志

除了感染，泌尿系統(tǒng)歷來被認(rèn)為是無菌的。然而，在過去的十年里，健康人的尿液微生物群已經(jīng)得到了很好的描述。這一發(fā)現(xiàn)使研究人員開始質(zhì)疑微生物在腎結(jié)石中可能發(fā)揮的作用。加拿大勞森健康研究所人類微生物組和益生菌研究中心Jeremy P. Burton團(tuán)隊通過系統(tǒng)比較83名結(jié)石形成者(SF)和30名健康對照(HC)的腸道、尿液和口腔微生物群，評估了細(xì)菌在腎結(jié)石形成中的作用^[2]。SF多個解剖部位的微生物組發(fā)生了改變(圖2)。在SF的尿液和腸道微生物群中，維生素生產(chǎn)、丁酸生物合成和核心有益分類群等健康標(biāo)志物被毒力因子、抗微生物耐藥性元素和致病菌相對取代。這些多位點(diǎn)微生物群落的變化可能是有害環(huán)境因素(包括抗生素暴露)的結(jié)果。抗生素暴露會破壞泌尿和腸道微生物群，導(dǎo)致炎癥、有益功能喪失和尿路病原體大量繁殖，這可能會加劇結(jié)石的形成。因此，為了防止腎結(jié)石的周期性復(fù)發(fā)，未來的治療應(yīng)考慮微生物功能恢復(fù)和避免異常調(diào)節(jié)劑，如不良飲食和抗生素。

3. 腎巨噬細(xì)胞監(jiān)測并清除尿液中的顆粒物以防止腎結(jié)石

當(dāng)腎小球的濾液流經(jīng)腎小管系統(tǒng)時，會產(chǎn)生包括礦物晶體在內(nèi)的各種微觀沉積物顆粒。去除這些顆粒對于確保濾液的自由流動至關(guān)重要，而不去除它們將導(dǎo)致腎結(jié)石的形成和阻塞。然而，清除的根本機(jī)制尚不清楚。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院Xiao Z. Shen團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)腎髓質(zhì)中的毗鄰巨噬細(xì)胞組成性地形成了跨上皮突起，探測和攝取尿液內(nèi)顆粒物^[3]。髓質(zhì)巨噬細(xì)胞有效地隔離和吞噬管腔內(nèi)沉積物顆粒，偶爾遷移到小管管腔，護(hù)送尿液顆粒排出(圖3)。腎巨噬細(xì)胞數(shù)量減少的小鼠容易產(chǎn)生各種管內(nèi)沉積物，包括腎結(jié)石。從機(jī)制上講，髓質(zhì)巨噬細(xì)胞的跨上皮行為需要整合素b1介導(dǎo)的與管狀上皮的連接。這些結(jié)果表明，腎巨噬細(xì)胞在監(jiān)測尿液含量和促進(jìn)清除尿液沉積顆粒方面發(fā)揮著重要作用。這一獨(dú)特特征的潛在利用可能有利于開發(fā)腎結(jié)石的治療方法和腎臟特異性藥物遞送。

參考文獻(xiàn)

[1]Hao X, Shao Z, Zhang N, et al. Integrative genome-wide analyses identify novel loci associated with kidney stones and provide insights into its genetic architecture. Nat Commun. 2023;14(1):7498. (IF=16.6)

[2]Al KF, Joris BR, Daisley BA, et al. Multi-site microbiota alteration is a hallmark of kidney stone formation. Microbiome. 2023;11(1):263. (IF=15.5)

[3]He J, Cao Y, Zhu Q, et al. Renal macrophages monitor and remove particles from urine to prevent tubule obstruction. Immunity. 2024;57(1):106-123.e7. (IF=32.4)

云克隆不僅可提供多種腎臟疾病動物模型，涵蓋腎結(jié)石、急性腎損傷、腎纖維化、腎功能衰竭、腎小球腎炎、腎積水等常見腎臟疾病。還具有多個物種腎小管上皮細(xì)胞、腎皮質(zhì)上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞等原代細(xì)胞產(chǎn)品和各類腎臟疾病相關(guān)指標(biāo)檢測產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行腎臟疾病治療相關(guān)研究。