腎臟是人體不可缺少的器官之一，是血液的凈化器。腎臟過濾血液需要消耗大量能量，而產(chǎn)生能量的過程會消耗大量氧氣，這使腎臟細胞面臨著極大的氧化應激風險。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激失衡是慢性腎?。–hronic Kidney Disease，CKD）的特征之一，同時氧化應激失衡也發(fā)生在急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI）中，并可觸發(fā)鐵死亡。鐵死亡會釋放損傷因子，加劇腎損傷和腎臟疾病的進展。本文通過鐵死亡中的重要代謝途徑（圖1）探討鐵死亡與腎臟疾病的關(guān)聯(lián)。

圖1. 主要通路代謝網(wǎng)絡以及鐵死亡的調(diào)控

（圖片來至《Nature Reviews Nephropathy》）

鐵代謝

鐵代謝與腎臟疾病之間存在密切的關(guān)系。鐵是人體內(nèi)不可或缺的重要元素，參與血紅蛋白（HB）的合成、氧氣的運輸以及多種酶的活性維持等生理過程。當人體鐵缺乏時，不僅會影響紅細胞的生成和功能，導致貧血等癥狀，還可能影響腎臟的正常功能。腎功能受損會影響全身的鐵平衡，特別是在腎小管疾病中。在Fanconi綜合征的患者中，腎小管功能障礙干擾鐵的重吸收，導致尿鐵排泄增加，加劇腎臟疾病的發(fā)展。

鐵過載時，當體內(nèi)鐵含量超過轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合能力時，會導致非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI）水平上升。NTBI可能通過多種機制對機體產(chǎn)生危害，包括但不限于促進氧化應激、損傷細胞結(jié)構(gòu)和功能等。另外，NTBI水平增加時，腎病范圍的蛋白丟失減少了鐵的正常運輸途徑，同時鐵過載增加了體內(nèi)游離鐵的量。這些因素共同作用，使得尿中鐵的水平顯著增加，加劇腎臟損傷。

鐵調(diào)素（Hepcidin）在鐵代謝中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。在炎癥或微炎癥狀態(tài)下，Hepcidin的水平會升高，它通過與膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（FPN）結(jié)合，導致這些轉(zhuǎn)運蛋白降解，從而阻止鐵從儲存部位釋放進入血液循環(huán)。在CKD患者中，高水平的Hepcidin會使得大量鐵被留在細胞內(nèi)，無法為紅細胞生成和其他生理過程所利用，導致功能性鐵缺乏。這促使鐵穩(wěn)態(tài)失衡，并加劇了CKD患者的貧血狀況，導致紅細胞生成素（EPO）抵抗，影響其整體健康。而在AKI的情況下，Hepcidin可能具有保護作用。通過質(zhì)譜法或ELISA法測定尿Hepcidin的臨床研究表明，體外循環(huán)后尿Hepcidin水平升高與AKI發(fā)生率降低相關(guān)。與這一發(fā)現(xiàn)一致，Hepcidin缺陷小鼠在對缺血再灌注（RIRI）損傷做出反應時發(fā)生更嚴重的AKI，而Hepcidin預處理可減輕RIRI后或?qū)B誘導的AKI做出反應時小鼠的腎損傷。其保護機制尚不清楚，可能包括FPN的下調(diào)、鐵的滯留或重肽鐵蛋白（FTH）的增加。

PUFA-脂質(zhì)過氧化作用

多不飽和脂肪酸（PUFA）作為脂質(zhì)的一種，對腎臟健康尤其有益。例如，omega-3已被證實能夠改善缺血誘導的AKI后的腎小管功能。這可能與其抗炎、抗氧化的特性有關(guān)，有助于減輕腎臟的炎癥反應和氧化應激損傷。

然而腎臟中脂質(zhì)的過度積累也是有害的。腎臟是脂質(zhì)代謝和排泄的重要器官。腎臟細胞對脂質(zhì)代謝的紊亂特別敏感，脂質(zhì)凋亡引發(fā)的細胞死亡、因缺乏谷胱甘肽過氧化酶4（GPX4）和谷胱甘肽（GSH）促使含PUFA的磷脂過度過氧化導致的氧化還原失衡和鐵死亡已被確定為AKI、CKD和腎小球腎炎（Glomerulonephritis）的常見細胞死亡機制。透析開始時從患者尿液中提取的腎小管上皮細胞中檢測到氧化磷脂酰乙醇胺，表明了鐵死亡的發(fā)生。有趣的是，抑制鐵死亡可改善近端腎小管可塑性和減少炎癥來促進腎修復。

在腎臟中，磷脂過氧化是一個復雜的生物化學過程，其中脂氧合酶（LOX）和細胞色素P450還原酶等酶類起著關(guān)鍵作用。在腎毒性血清誘導的腎炎大鼠模型中，LOX（尤其是12LOX和15LOX）及其產(chǎn)物的廣泛表達與腎小球中的活性顯著增加有關(guān)。這表明LOX在腎臟炎癥和損傷過程中起著重要作用。此外，LOX和細胞色素P450的產(chǎn)物，如15-羥基二十碳四烯酸（15-HETE）和20-羥基二十碳四烯酸（20-HETE），在慢性腎?。–KD）進展中具有預測價值。這些產(chǎn)物的升高可能反映了腎臟內(nèi)部磷脂過氧化和炎癥反應的嚴重程度。

另外，在RIRI和葉酸（FA）誘導的AKI模型中，長鏈脂酰輔酶A合成酶4（ACSL4）被證明在誘導鐵死亡中起關(guān)鍵作用。ACSL4能夠促進脂質(zhì)合成和鐵死亡的發(fā)生，從而加劇腎臟損傷。

硫醇代謝

硫醇代謝的改變和鐵死亡在腎臟疾病中的重要作用已被多項研究所證實。硫醇，特別是GSH，是細胞內(nèi)的重要抗氧化劑，對于維持細胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。當GSH分解代謝發(fā)生改變時，細胞的抗氧化能力可能會受到削弱，尤其是在面對各種病理性應激源的情況下。這些應激源可能包括RIRI損傷、藥物毒性、感染等，它們都會增加腎臟細胞的氧化應激壓力。在抗氧化機制受損的情況下，腎臟細胞可能更容易受到損傷，從而加速腎臟疾病的進展。二肽酶1（DPEP1）表達增加可能通過加速GSH耗竭或影響細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)來促進鐵死亡，從而參與AKI的發(fā)生發(fā)展。GPX4在細胞抵抗鐵死亡過程中起著關(guān)鍵作用。GPX4是細胞內(nèi)抵抗氧化應激的重要酶之一，特別是能夠還原脂質(zhì)過氧化物，從而防止細胞膜受到氧化損傷。因此，抑制GPX4活性可以有效地誘導腎臟鐵死亡。有趣的是，在成年小鼠中，GPX4的全面缺失導致的死亡，直接原因是腎功能的喪失，這進一步證明了GPX4在防止腎臟鐵死亡中的關(guān)鍵作用。腎臟組織在GPX4失活后對鐵死亡的敏感性增加，可能是由于腎臟的生理功能和細胞結(jié)構(gòu)特點使其更容易受到氧化應激和鐵離子的影響。這也進一步強調(diào)了GPX4在保護腎臟免受鐵死亡損害中的重要作用。

總的來說，鐵死亡與腎臟疾病之間存在密切的聯(lián)系。了解這種關(guān)系有助于我們更好地理解腎臟疾病的發(fā)病機制，找到相應的治療方案。

云克隆可提供上述研究中涉及到的腎缺血再灌注損傷（RIRI）動物模型。

腎缺血再灌注損傷（RIRI）大鼠模型

https://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Renal-Ischemia-DSI529Ra01.html

圖2. 大鼠腎缺血再灌注手術(shù)

腎缺血再灌注損傷（RIRI）小鼠模型

https://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Renal-Ischemia-DSI529Mu01.html

圖3. 小鼠腎缺血再灌注手術(shù)

云克隆還開發(fā)了上述研究中涉及到的相關(guān)靶標產(chǎn)品的蛋白、抗體以及試劑盒產(chǎn)品。靶標及核心貨號如下，供參考。