肥胖是許多癌癥浸潤和轉移的危險因素之一，但在某些情況下卻可以提高生存率和對免疫檢查點阻斷療法的反應，這被稱為肥胖悖論。雖然肥胖會促進慢性炎癥，但免疫系統(tǒng)在肥胖與癌癥關系和免疫治療中的作用仍不清楚。2024年6月，《Nature》雜志上發(fā)表了一篇題為“Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity”的文章，在這項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)肥胖選擇性地誘導腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）上的程序性死亡受體1（PD-1）表達，進而驅(qū)動TAMs特異性反饋機制，減少腫瘤免疫監(jiān)視，這可能會增加癌癥風險，但可以增加肥胖患者對PD-1免疫治療的反應。

為了證明飲食性肥胖（DIO）可以改變腫瘤的免疫環(huán)境，研究者使用腫瘤模型檢測DIO對腫瘤生長的影響以及抗PD-1免疫檢查點阻斷的功效。發(fā)現(xiàn)高脂飲食（HFD）喂食的小鼠體重顯著增加并表現(xiàn)出包括高血糖和高胰島素血癥在內(nèi)的肥胖相關代謝變化,注射癌細胞后，HFD的小鼠腫瘤生長速度比喂食低脂飲食（LFD）的小鼠更快，用抗PD-1處理發(fā)現(xiàn)高脂飲食（HFD）組小鼠的腫瘤重量的顯著減少，這些數(shù)據(jù)證明HFD可以促進腫瘤生長，并展示了抗PD-1處理后的反應。然后，研究者從腫瘤中分離出CD45⁺和CD45^?細胞，進行單細胞RNA測序（scRNA-seq），單獨的HFD處理并沒有影響CD45^?上皮細胞或成纖維細胞相對豐度的顯著變化。然而，抗PD-1處理導致細胞從上皮細胞轉變?yōu)槌衫w維細胞，這可能反映了癌細胞的消除。相比之下，CD45⁺分數(shù)顯示了HFD組腫瘤免疫細胞數(shù)量的顯著變化。根據(jù)scRNA-seq，HFD處理小鼠的CD8⁺ TILs（腫瘤浸潤淋巴細胞），效應分子的表達水平降低，Gzmb表達水平降低，Havcr2（TIM3）和Lag3共抑制受體表達水平降低。（見圖1）

圖1 肥胖損害抗腫瘤免疫細胞功能和代謝特征

（圖片來源于《Nature》雜志）

研究人員發(fā)現(xiàn)，在體重減輕10%前后人子宮內(nèi)膜腫瘤活檢的免疫組織化學染色顯示，表達PD-1的TAMs豐度顯著降低，雖然表達PD-1的CD8⁺ T細胞沒有變化，但HFD增加了PD-1⁺ TAMs的比例。與LFD小鼠相比，非腫瘤和荷瘤HFD小鼠脂肪組織巨噬細胞中PD-1的表達水平選擇性增加，而骨髓和脾臟則不受影響。這些數(shù)據(jù)支持一種模型，即肥胖、代謝紊亂和炎癥直接驅(qū)動巨噬細胞PD-1的表達。除了脂多糖（LPS）外，促炎和肥胖相關的細胞因子和脂肪因子，包括干擾素γ（IFNγ）、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子（TNF）、瘦素和胰島素，都增加了骨髓巨噬細胞上PD-1的表達水平。肥胖還會增加循環(huán)游離脂肪酸的水平，而用飽和脂肪酸棕櫚酸C16:0處理，會導致與PD-1表達增加呈負相關的劑量反應毒性。雖然之前已經(jīng)確定TAMs可以表達PD-1，PD-1與吞噬功能呈負相關，但現(xiàn)在的數(shù)據(jù)表明，HFD介導的肥胖可誘導TAMs中PD-1的表達，這可能是由于肥胖相關的炎癥細胞因子、瘦素、胰島素和游離脂肪酸的增加。（見圖2）

圖2 肥胖和肥胖相關信號驅(qū)動巨噬細胞特異性PD-1。

（圖片來源于《Nature》雜志）

scRNA-seq數(shù)據(jù)顯示，原癌基因（MYC）和雷帕霉素靶蛋白C1（mTORC1）信號通路上PD-1⁺ TAMs細胞富集，而IL-6、TGF-β和TNF信號通路在PD-1^? TAMs中占主導地位。流式細胞術對MC38腫瘤的PD-1⁺和PD-1^low/? TAMs進行檢測，證實PD-1⁺ TAMs的線粒體質(zhì)量增加，脂質(zhì)攝取水平增加，吞噬水平降低和主要組織相容性復合體II類分子（MHC-II）表達水平降低，這些數(shù)據(jù)說明PD-1是巨噬細胞代謝和功能的調(diào)節(jié)因子。在體外，研究者發(fā)現(xiàn)LPS有效地增加了巨噬細胞mTORC1下游pS6的表達，抑制MYC、NF-κB或mTORC1可降低LPS處理的骨髓巨噬細胞（BMDMs）、RAW264.7細胞中PD-1的表達。為了從基因上檢測mTORC1的作用，使用CRISPR敲除Pten并激活BMDMs中的PI3K-mTORC1通路，發(fā)現(xiàn)PTEN缺陷細胞PD-1表達增加。當葡萄糖類似物2-脫氧葡萄糖（2-DG）抑制糖酵解時，M1樣刺激的BMDMs中PD-1的表達水平降低，但不受谷氨酰胺解或脂質(zhì)氧化抑制的影響。（見圖3）

圖3 PD-1介導的巨噬細胞功能障礙依賴于mTOR和MYC的激活。

（圖片來源于《Nature》雜志）

研究者用細胞程序性死亡配體1（PD-L1）或抗PD-1阻斷抗體處理野生型BMDMs，雖然耗氧量沒有變化，飽和表達PD-1的巨噬細胞中糖酵解水平降低，脂質(zhì)攝取增加，并且這些表型被PD-1阻斷抗體逆轉。與IgG處理相比，阻斷PD-1可提高MC38 TAMs中吞噬和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、GLUT1、CD80、MHC-I和MHC-II的表達水平。RNA-seq顯示，PD-1阻斷分離的TAMs導致廣泛的炎癥和代謝基因變化。阻斷PD-1的促炎作用依賴于糖酵解水平的增加，用2-DG處理可以防止抗PD-1處理的BMDMs中MHC-II、MHC-I和CD80的表達。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，通過mTORC1誘導PD-1表達可以激活糖酵解的炎癥信號，PD-1抑制巨噬細胞糖酵解和炎癥功能，轉而促進脂質(zhì)攝取和代謝。（見圖4）

圖4 抗PD-1直接恢復巨噬細胞的抗腫瘤功能和代謝

 （圖片來源于《Nature》雜志）

接著，研究人員發(fā)現(xiàn)T細胞耗盡的腫瘤表現(xiàn)出更高的生長水平，但仍對抗PD-1處理有反應。在T細胞枯竭的腫瘤微環(huán)境中，TAMs通過增加吞噬水平、減少脂質(zhì)攝取和增加葡萄糖轉運蛋白GLUT1的趨勢對抗PD-1處理做出反應。PD-1缺失的骨髓細胞有效地降低了腫瘤生長。與野生型TAMs相比，PD-1缺陷的腫瘤CD11b⁺骨髓細胞吞噬作用增強，脂質(zhì)攝取水平降低，代謝活性增加，表明合成代謝增加，抗原呈遞和激活T細胞的能力提高。PD-1、LAG3和TIM3共抑制標志物的表達水平降低，而CD69的表達水平不變。因此，PD-1為巨噬細胞的糖酵解代謝和功能提供了由炎癥引起的直接反饋，以調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應，而這一途徑在肥胖中得到增強。（見圖5）

圖5 靶向巨噬細胞特異性PD-1提高T細胞介導的抗腫瘤免疫

（圖片來源于《Nature》雜志）

總的來說，這些研究結果揭示了肥胖與癌癥之間的聯(lián)系，將PD-1確定為TAMs的代謝調(diào)節(jié)因子，并揭示了一種獨特的PD-1介導的巨噬細胞特異性免疫腫瘤監(jiān)測和檢查點阻斷機制。

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