糖尿病性心肌病(DCM)是一種特殊形式的心臟病，由對(duì)心臟組織中胰島素代謝作用的抵抗、代償性高胰島素血癥和高血糖的進(jìn)展引起，其發(fā)生獨(dú)立于其他心臟風(fēng)險(xiǎn)因素，如冠狀動(dòng)脈疾病和高血壓。這種形式的心肌病是發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率和死亡率的主要原因，其患病率隨著肥胖和2型糖尿病發(fā)病率的增加而上升。在胰島素抵抗或高胰島素血癥狀態(tài)下觀察到的DCM的特征是心肌胰島素信號(hào)受損、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)受損、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)異常、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和適應(yīng)不良免疫反應(yīng)。這些病理生理變化導(dǎo)致氧化應(yīng)激、纖維化、肥大、心臟舒張功能障礙，最終導(dǎo)致收縮性心力衰竭。因此，預(yù)防糖尿病心臟代謝紊亂的有效策略可能為DCM提供新的治療選擇。

1. 抑制新型Dickkopf-1-LDL受體相關(guān)蛋白5和6軸預(yù)防小鼠DCM

抗高血壓藥物是世界上使用最頻繁的藥物之一。然而，對(duì)于糖尿病高血壓患者，尚無(wú)有效的降壓策略。Wnt共受體LDL受體相關(guān)蛋白5和6(LRP5/6)可以直接與幾種G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)結(jié)合。基于血管緊張素II 1型受體(AT1R)是調(diào)節(jié)高血壓最重要的GPCR，福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院Weidong Zhu團(tuán)隊(duì)探討了LRP5/6及其結(jié)合蛋白Dickkopf-1(DKK1)與AT1R激活之間可能的機(jī)制聯(lián)系，并進(jìn)一步假設(shè)LRP5/6-GCR相互作用可能影響高血壓并在糖尿病情況下加重心臟損傷^[1]。他們發(fā)現(xiàn)人類(lèi)血壓上調(diào)與血清DKK1升高呈正相關(guān)。LRP5/6在物理和功能上與AT1R相互作用。由注射重組DKK1蛋白或條件性LRP5/6缺失引起的膜LRP5/6的缺失導(dǎo)致AT1R活化和高血壓，以及β-抑制蛋白1活化和心臟損傷(圖1)，可能是因?yàn)槎嘀谿PCR改變。此外，給予抗DKK1中和抗體有效地預(yù)防了小鼠的糖尿病心臟損傷。這項(xiàng)研究提示監(jiān)測(cè)和治療性消除血液DKK1可能是減輕糖尿病損傷的一種有前途的策略。

                                                                                                              圖1 DKK1在糖尿病中誘導(dǎo)高血壓和器官損傷發(fā)展中的作用

2. TGR5抑制脂肪酸攝取預(yù)防DCM

糖尿病性心肌病的特點(diǎn)是心肌脂質(zhì)蓄積和心功能不全。膽汁酸代謝在心血管和代謝性疾病中起著至關(guān)重要的作用。TGR5是一種主要的膽汁酸受體，與代謝調(diào)節(jié)和心肌保護(hù)有關(guān)。然而，膽汁酸-TGR5通路在維持心臟代謝穩(wěn)態(tài)中的確切作用尚不清楚。北京大學(xué)心血管受體研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Ming Xu團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)患有糖尿病心肌損傷的男性和女性參與者的血漿膽汁酸水平都有所下降^[2]。此外，在接受高脂肪飲食和鏈脲佐菌素治療或在糖尿病遺傳背景下飼養(yǎng)的心肌細(xì)胞特異性TGR5缺失小鼠中，心肌脂質(zhì)積聚和心功能障礙增加。進(jìn)一步的研究表明，TGR5缺失增強(qiáng)了心臟脂肪酸的攝取，導(dǎo)致脂質(zhì)積聚。從機(jī)制上講，TGR5缺失通過(guò)棕櫚酰?；D(zhuǎn)移酶DHHC4介導(dǎo)的CD36棕櫚?；纳险{(diào)促進(jìn)CD36在質(zhì)膜上的定位(圖2)。這項(xiàng)研究表明，TGR5-DHHC4途徑調(diào)節(jié)心臟脂肪酸攝取，突出了靶向TGR5在DCM治療中的潛力。

                                                                                                                          圖2 TGR5通過(guò)DHHC4抑制CD36棕櫚?；?/p>

3. USP28是糖尿病心臟線粒體形態(tài)功能缺陷和心臟功能障礙的關(guān)鍵抑制因子

大多數(shù)糖尿病患者易患心功能障礙和心力衰竭，傳統(tǒng)藥物治療無(wú)法糾正DCM的進(jìn)展。武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科Qi-zhu Tang團(tuán)隊(duì)評(píng)估了USP28(泛素特異性蛋白酶28)在DCM中的潛在作用和治療價(jià)值^[3]?；谔悄虿⌒∈蠛吞悄虿』颊咝呐K的UPS(泛素蛋白酶體系統(tǒng))的微陣列分析表明，心室的USP28表達(dá)顯著降低。與對(duì)照組相比，糖尿病Myh6-Cre⁺/USP28^fl/fl小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的進(jìn)行性心臟功能障礙、脂質(zhì)積聚和線粒體紊亂。USP28過(guò)表達(dá)改善了糖尿病心臟的收縮和舒張功能障礙，并改善了心臟肥大和纖維化。AAV9-USP28糖尿病小鼠在心臟組織中的脂質(zhì)儲(chǔ)存、活性氧形成減少和線粒體損傷也比對(duì)照糖尿病小鼠表現(xiàn)出更少。USP28過(guò)表達(dá)減輕了高脂飲食/鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠的心臟重塑和功能障礙、脂質(zhì)積聚和線粒體損傷。機(jī)制分析顯示，USP28直接與PPARα相互作用，去泛素化和穩(wěn)定PPARα，以促進(jìn)Mfn2轉(zhuǎn)錄，從而阻止線粒體形態(tài)功能缺陷(圖3)。在PPARα缺失和Mfn2功能條件性喪失的小鼠中，USP28的這種心臟保護(hù)作用在很大程度上被消除。

                                                                                                圖3 USP28是糖尿病心臟線粒體形態(tài)功能缺陷和心臟功能障礙的關(guān)鍵抑制因子

4. AGO2通過(guò)激活線粒體基因翻譯對(duì)DCM的保護(hù)作用

MicroRNAs轉(zhuǎn)運(yùn)到亞細(xì)胞細(xì)胞器中以修飾DCM相關(guān)基因。然而，作為miRNA調(diào)節(jié)機(jī)制的核心成員，亞細(xì)胞AGO2在DCM中的作用仍然難以捉摸。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)科心內(nèi)科Dao Wen Wang團(tuán)隊(duì)探討亞細(xì)胞定位AGO2在糖尿病和DCM小鼠模型上的作用和機(jī)制^[4]。糖尿病心肌細(xì)胞線粒體AGO2含量降低。線粒體AGO2的過(guò)度表達(dá)減輕了糖尿病誘導(dǎo)的心功能障礙。AGO2募集了一種線粒體翻譯延伸因子TUFM，以激活電子傳輸鏈亞基CYTB的翻譯并減少活性氧(圖4)。丙二?；茿GO2的一種翻譯后修飾，減少了糖尿病心肌病中AGO2向線粒體的輸入。進(jìn)一步分析表明，AGO2丙二?；蒘IRT3的細(xì)胞質(zhì)定位短亞型通過(guò)先前未知的去甲酰胺酶功能調(diào)節(jié)。這些研究結(jié)果表明，SIRT3–AGO2–CYTB軸將糖毒性與心臟電子傳輸鏈?zhǔn)Ш饴?lián)系起來(lái)，為開(kāi)發(fā)DCM的線粒體靶向療法提供了新的機(jī)制見(jiàn)解和基礎(chǔ)。

                                                                                                                          圖4 線粒體AGO2在DCM中保護(hù)作用

參考文獻(xiàn)

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[2]Wang H, Wang J, Cui H, et al. Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy [J]. Nat Metab. Published online May 2, 2024. doi:10.1038/s42255-024-01036-5. (IF=20.8)

[3]Xie SY, Liu SQ, Zhang T, et al. USP28 Serves as a Key Suppressor of Mitochondrial Morphofunctional Defects and Cardiac Dysfunction in the Diabetic Heart [J]. Circulation. 2024;149(9):684-706. (IF=37.8)

[4]Zhan J, Jin K, Xie R, et al. AGO2 Protects Against Diabetic Cardiomyopathy by Activating Mitochondrial Gene Translation [J]. Circulation. 2024;149(14):1102-1120. (IF=37.8)

云克隆不僅可提供糖尿病、高尿酸、非酒精性脂肪肝、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化等代謝疾病動(dòng)物模型，還可提供心肌梗死、心律失常、心肌肥厚、心肌炎、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型。此外，我們還具有各類(lèi)代謝疾病和心血管系統(tǒng)疾病檢測(cè)指標(biāo)及上述LRP5/6、DKK1、AT1R、TGR5、Mfn2等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行代謝疾病相關(guān)研究。