細(xì)胞凋亡是一種嚴(yán)格調(diào)控和進(jìn)化保守的細(xì)胞死亡程序，也因其作為腫瘤抑制機制的作用而聞名。細(xì)胞凋亡是對許多刺激、感染或損傷的正常生理性細(xì)胞死亡反應(yīng)，包括細(xì)胞毒性藥物治療或放射治療方案后產(chǎn)生的反應(yīng)，這些反應(yīng)會產(chǎn)生無法修復(fù)的DNA損傷。細(xì)胞凋亡在癌癥中的作用受到了廣泛關(guān)注，對細(xì)胞凋亡的抵抗被廣泛認(rèn)為是癌癥細(xì)胞的后天特征，賦予它們生存優(yōu)勢，促進(jìn)腫瘤進(jìn)化和生長，并導(dǎo)致治療失敗。因此，癌癥治療的療效不僅嚴(yán)格取決于它們引起的細(xì)胞損傷，還取決于細(xì)胞激活其凋亡程序的能力。近幾十年來，癌癥治療的研究主要集中在開發(fā)改良藥物和放射療法上，旨在誘導(dǎo)最大限度的腫瘤細(xì)胞死亡，從而減少腫瘤體積并阻斷侵襲性。

1. 細(xì)胞凋亡與乳腺癌

死亡受體(DR)在膜上的聚集導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院Bj?rn H?gberg團(tuán)隊開發(fā)了一種刺激響應(yīng)機器人開關(guān)納米設(shè)備，通過感知并響應(yīng)腫瘤微環(huán)境中特有的低pH值，自主、選擇性地開啟細(xì)胞毒性配體模式，有效聚集DRs并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡^[1]。這是一種可切換的DNA origami，通常隱藏六個配體，但一旦在更高的酸度下，就會切換為直徑為10nm的六邊形模式(圖1)。這可以有效地聚集DR，并在pH 6.5時觸發(fā)人類乳腺癌癥細(xì)胞的凋亡，而在pH 7.4時保持惰性。當(dāng)給患有人類乳腺癌癥異種移植物的小鼠服用時，這種納米設(shè)備可將腫瘤生長降低70%。這些數(shù)據(jù)證明了開發(fā)配體模式開關(guān)作為靶向治療途徑的可行性和機會。

                                                                                                 圖1 配體模式隱藏和顯示的pH響應(yīng)折紙開關(guān)的設(shè)計原理

2. 細(xì)胞凋亡與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌(CRC)對免疫治療的耐藥性與FAS(Apo-1或CD95)依賴性細(xì)胞凋亡的阻礙有關(guān)。廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院Qinxi Li團(tuán)隊表明結(jié)腸癌中pirin(PIR)蛋白的上調(diào)促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生^[2]。敲除或抑制PIR可顯著增加小鼠的FAS表達(dá)、FAS依賴的細(xì)胞凋亡并減輕結(jié)直腸腫瘤的形成。具體而言，NFκB2是FAS的直接轉(zhuǎn)錄激活劑，并在雙重機制中被PIR強烈抑制。一種是破壞NFκB2復(fù)合物(p52-RELB)與FAS啟動子的結(jié)合，另一種是抑制NIK介導(dǎo)的NFκB2活化和核轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致活性NFκB2復(fù)合體無法參與FAS的轉(zhuǎn)錄(圖2)。此外，PIR與FAS相互作用，并將其募集到胞質(zhì)溶膠中，阻止其膜易位和組裝。重要的是，敲低或敲除PIR可顯著使細(xì)胞對FAS mAb或活性CD8+ T細(xì)胞敏感，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。綜上所述，PIR-NIK-NFκB2-FAS存活通路在支持結(jié)直腸癌存活中起關(guān)鍵作用。

                                                                                                 圖2 PIR通過關(guān)閉NFκB2-FAS軸抑制FAS依賴性細(xì)胞凋亡

3. 細(xì)胞凋亡與膀胱癌

肌浸潤性(MIBC)和非肌層浸潤性(NMIBC)膀胱癌的分子理解目前主要基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基因組分析。法國巴黎PSL研究型大學(xué)居里研究所Fran?ois Radvanyi團(tuán)隊獲得了40個MIBC和23個NMIBC病例的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，使用臨床病理學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和途徑富集分析來表征來自無監(jiān)督分析(uPGs)的蛋白質(zhì)組^[3]。鑒定出涵蓋NMIBC和MIBC的5個uPG，uPG-E與Ta通路相關(guān)，并富集FGFR3突變。他們的分析還強調(diào)了參與FGFR3突變腫瘤凋亡的蛋白質(zhì)的富集。遺傳和藥理學(xué)抑制表明，F(xiàn)GFR3激活調(diào)節(jié)TRAIL受體表達(dá)并使細(xì)胞對TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感，通過與birinapant聯(lián)合使用進(jìn)一步增加(圖3)。這項研究為探索NMIBC和MIBC的異質(zhì)性提供了全面的資源，并強調(diào)了TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作為FGFR3突變膀胱腫瘤的治療選擇的潛力。

                                                                     圖3 TRAIL聯(lián)合凋亡致敏劑birinapant對FGFR3突變的尿路上皮細(xì)胞系具有協(xié)同作用

4. 細(xì)胞凋亡與血癌

TP53突變型血癌仍然是一個臨床挑戰(zhàn)。BH3模擬藥物抑制BCL-2促生存蛋白，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。盡管作用于p53的下游，但功能性p53是通過未知機制被BH3模擬物殺死最大癌細(xì)胞所必需的。澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學(xué)研究所Gemma L. Kelly團(tuán)隊報道了p53在BH3模擬物誘導(dǎo)的線粒體外膜透化后被激活，從而增強促凋亡信號^[4]。TP53缺陷淋巴瘤缺乏這種前饋環(huán)，為BH3模擬治療后的生存和疾病復(fù)發(fā)提供了機會。TP53缺陷帶來的治療障礙可以通過直接激活cGAS/STING通路來克服，cGAS/STING通路通過p53非依賴性BH3蛋白上調(diào)促進(jìn)血癌細(xì)胞凋亡(圖4)。將臨床相關(guān)的STING激動劑與BH3模擬藥物聯(lián)合使用可有效殺死TRP53/TP53突變小鼠B淋巴瘤、人NK/T淋巴瘤和急性髓系白血病細(xì)胞。這代表了一種很有前途的治療方案，可以快速在臨床上解決TP53突變的血癌。

                                                                                              圖4 STING通路激活觸發(fā)血癌中p53非依賴性細(xì)胞凋亡

云克隆不僅可提供多種腫瘤實驗動物模型，包括腫瘤移植動物模型、自發(fā)性腫瘤動物模型、誘發(fā)性腫瘤動物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測、細(xì)胞凋亡相關(guān)指標(biāo)及上述DR、FAS、pirin、NFκB2、FGFR3、TRAIL、p53、STING等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行細(xì)胞凋亡與癌癥相關(guān)研究。

參考文獻(xiàn)

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[2]Ma H, Suleman M, Zhang F, et al. Pirin Inhibits FAS-Mediated Apoptosis to Support Colorectal Cancer Survival. Adv Sci (Weinh). 2024;11(10):e2301476. (IF=14.3)

[3]Groeneveld CS, Sanchez-Quiles V, Dufour F, et al. Proteogenomic Characterization of Bladder Cancer Reveals Sensitivity to Apoptosis Induced by Tumor Necrosis Factor-related Apoptosis-inducing Ligand in FGFR3-mutated Tumors. Eur Urol. 2024;85(5):483-494. (IF=25.3)

[4]Diepstraten ST, Yuan Y, La Marca JE, et al. Putting the STING back into BH3-mimetic drugs for TP53-mutant blood cancers. Cancer Cell. 2024;42(5):850-868.e9. (IF=48.8)