自身免疫性疾病是免疫系統(tǒng)異常行為的表現(xiàn)，與細(xì)胞凋亡失調(diào)和凋亡細(xì)胞清除受損直接相關(guān)。快速清除凋亡細(xì)胞對于誘導(dǎo)免疫耐受和預(yù)防炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。吞噬細(xì)胞對垂死細(xì)胞的低效攝取或細(xì)胞凋亡速率增加可導(dǎo)致游離凋亡細(xì)胞繼發(fā)性壞死，從而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的分泌。從垂死細(xì)胞釋放的自身抗原導(dǎo)致T細(xì)胞的激活和B細(xì)胞的表達(dá)，從而產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致自身免疫。許多自身免疫性疾病是細(xì)胞凋亡細(xì)胞清除受損的結(jié)果，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、結(jié)締組織病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)。免疫細(xì)胞凋亡缺陷也可引起自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化癥和自身免疫性淋巴組織增生綜合征。因此，基于細(xì)胞凋亡在自身免疫性疾病中的作用設(shè)計(jì)治療策略在恢復(fù)健康方面具有巨大的前景。

1. 細(xì)胞凋亡與1型糖尿病

產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞死亡是1型糖尿病(T1D)的根本原因。MST1通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和加速胰腺β細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)糖尿病的進(jìn)展。AMPK是一種能量感應(yīng)激酶，其活化已被建議作為代謝性疾病的治療選擇。因此，MST1的藥理學(xué)抑制和AMPK的激活可能是糖尿病治療的一種有前景的方法。中國科學(xué)院合肥物理科學(xué)研究院Qingsong Liu團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新型的選擇性MST1激酶抑制劑IHMT-MST1-39，它具有抗凋亡功效，可以提高糖尿病條件下胰腺β細(xì)胞的存活率，也可以提高離體疾病模型中原代胰島的存活率^[1]。從機(jī)制上講，IHMT-MST1-39在體外激活了肝細(xì)胞中的AMPK信號通路，IHMTMST1-39和二甲雙胍的組合協(xié)同預(yù)防了糖尿病小鼠的高血糖癥，并顯著改善了葡萄糖耐量和胰島素抵抗(圖1)。總之，IHMT-MST1-39是一種有前景的T1D的單一或聯(lián)合治療候選藥物。

                                                                                               圖1 IHMT-MST1-39可逆轉(zhuǎn)T1D小鼠模型的糖尿病癥狀

2. 細(xì)胞凋亡與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

在RA中，巨噬細(xì)胞凋亡不足和促炎細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生密切相關(guān)，加速了疾病的發(fā)展。吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院分子酶學(xué)與工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Quanshun Li團(tuán)隊(duì)開發(fā)了氟化聚酰胺胺樹枝狀大分子(FP)用于遞送miR-23b，可通過觸發(fā)巨噬細(xì)胞的凋亡和抑制炎癥反應(yīng)來減少炎癥^[2]。在實(shí)驗(yàn)性RA模型中靜脈注射FP/miR-23b納米顆粒后，納米顆粒顯示出抑制炎癥反應(yīng)、減少骨和軟骨侵蝕、抑制滑膜細(xì)胞浸潤和恢復(fù)活動(dòng)性的治療效果。此外，納米顆粒在發(fā)炎的關(guān)節(jié)中積聚，并被滑膜細(xì)胞非特異性捕獲，導(dǎo)致滑膜中miR-23b表達(dá)的恢復(fù)。miR-23b納米顆粒靶向Tab2、Tab3和Ikka，調(diào)節(jié)增生滑膜中NF-κB通路的激活，從而促進(jìn)抗炎和抗增殖反應(yīng)(圖2)。這些工作表明，凋亡誘導(dǎo)和炎癥抑制的結(jié)合可能是治療RA和其他可能的自身免疫性疾病的一種有前景的方法。

                                                                                                       圖2 FP/miR-23b納米顆粒在RA大鼠體內(nèi)的作用機(jī)制

3. 細(xì)胞凋亡與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

雙陰性(DN)T細(xì)胞的失調(diào)被認(rèn)為是介導(dǎo)SLE的關(guān)鍵因素。Neddylation是一種重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式，已被充分證明可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。然而，其在SLE中的作用尚不清楚。浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院Chengping Wen團(tuán)隊(duì)報(bào)道了使用MLN4924或T細(xì)胞中Ube2m的遺傳消除來滅活neddylation，可以減少DN T細(xì)胞的積累，并減輕小鼠狼瘡的發(fā)展^[3]。進(jìn)一步的研究表明，neddylation的失活阻斷了Bim泛素化降解，并維持了DN T細(xì)胞中的Bim水平，導(dǎo)致狼瘡小鼠體內(nèi)積聚的DN T細(xì)胞凋亡(圖3)。對雙敲除狼瘡易感小鼠(Ube2m^-/-Bim^-/-lpr)的研究表明Bim的缺失減少了Ube2m缺乏誘導(dǎo)的DN T細(xì)胞凋亡，并逆轉(zhuǎn)了狼瘡進(jìn)展的緩解。抑制neddylation可誘導(dǎo)分離自SLE患者的DN T細(xì)胞發(fā)生Bim依賴性凋亡。總的來說，這些研究結(jié)果為狼瘡期間neddylation的功能提供了直接證據(jù)，表明這是一種有前景的治療方法。

                                                                                                                    圖3 neddylation通路在狼瘡治療中的機(jī)制

云克隆不僅可提供多種自身免疫疾病動(dòng)物模型，包括銀屑病、重癥肌無力、變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，涵蓋常見自身免疫疾??；還具有各類自身免疫疾病檢測、細(xì)胞凋亡相關(guān)指標(biāo)及上述MST1、AMPK、Ikka、NFkB、Bim等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行凋亡與自身免疫疾病研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Wang J, Qi Z, Wu Y, et al. Discovery of IHMT-MST1-39 as a novel MST1 kinase inhibitor and AMPK activator for the treatment of diabetes mellitus. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):143. (IF=40.8)

[2]Han H, Xing J, Chen W, Jia J, Li Q. Fluorinated polyamidoamine dendrimer-mediated miR-23b delivery for the treatment of experimental rheumatoid arthritis in rats. Nat Commun. 2023;14(1):944. (IF=14.7)

[3]Zhang Y, Du L, Wang C, et al. Neddylation is a novel therapeutic target for lupus by regulating double negative T cell homeostasis. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):18. (IF=40.8)