盡管細胞凋亡可以作為致病介質的概念在心血管醫(yī)學中比在其他醫(yī)學領域來得晚一些，但在過去的幾十年里，對細胞凋亡在心臟病中的作用的研究取得了爆炸性的進展。在各種心血管疾病中，心肌梗死尤其值得注意，因為其死亡率和發(fā)病率都很高。在心肌梗死的所有階段，心臟中都檢測到了細胞凋亡，這表明細胞凋亡可能是急性缺血階段大量心肌細胞死亡的原因，也是亞急性和慢性階段存活細胞逐漸喪失的原因?，F(xiàn)在廣泛的研究表明，細胞凋亡在幾乎所有類型的心臟病的病理中都有重要作用，不僅是與缺血相關的疾病(缺血再灌注、心肌梗死的急性和慢性階段、缺血性心肌病和冬眠心肌)，還有其他心臟病，如擴張型心肌病。因此，評估凋亡在心血管疾病中的作用，可能有助于開發(fā)新的治療方法抑制炎癥和慢性心血管疾病的進展。

1. 細胞凋亡與動脈粥樣硬化

斑塊內出血被(IPH)認為是斑塊進展的主要原因，部分原因是刺激CD163⁺巨噬細胞的流入。美國馬里蘭大學醫(yī)學院Aloke V. Finn團隊發(fā)現(xiàn)CD163⁺巨噬細胞通過誘導纖維帽內的促凋亡內皮細胞向間充質轉化(EndMT)引起斑塊進展^[1]。在斑塊內出血病變、破裂切片與粥樣硬化切片中，纖維帽更薄，CD163⁺巨噬細胞積聚更大，纖維帽中CD31/FSP-1雙陽性細胞和TUNEL陽性細胞數(shù)量更多。CD163⁺巨噬細胞釋放的促炎細胞因子激活NF-κB(核因子κ β)信號傳導，直接調節(jié)Snail的表達，這是EndMT誘導過程中的一個關鍵轉錄因子。Western blot分析cleaved caspase-3和芯片分析顯示，CD163⁺巨噬細胞誘導的內皮細胞凋亡被激活(圖1)。此外，在動脈粥樣硬化易發(fā)小鼠中，CD163缺失表明CD163是EndMT和斑塊進展所必需的。這些結果表明IPH刺激的CD163⁺巨噬細胞通過在纖維帽內誘導EndMT來促進斑塊進展，進而導致這些細胞凋亡和纖維帽變薄。

                                                                                                              圖1 CD163巨噬細胞誘導的EndMT表現(xiàn)出促凋亡表型

2. 細胞凋亡與心肌缺血/再灌注損傷

ASPP1作為p53的輔助因子在調節(jié)細胞凋亡方面至關重要，以促進其在細胞核中的轉錄活性。然而，細胞質ASPP1是否影響p53核運輸及其在心臟病中的作用仍然未知。哈爾濱醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院NHC細胞移植重點實驗室Zhenwei Pan團隊探討了ASPP1和p53核易位的分子機制及其對心肌缺血/再灌注(I/R)損傷的影響^[2]。在正常情況下，ASPP1和p53共定位在新生小鼠心室心肌細胞的細胞質中，而在缺氧/復氧處理后，它們都上調并轉移到細胞核中。ASPP1和p53的核轉位是相互依存的，因為ASPP1或p53的敲除會減弱另一個的核轉位。抑制importin-β1導致缺氧/復氧刺激下新生小鼠心室肌細胞中p53和ASPP1的細胞質隔離。ASPP1的敲除抑制了Bax、PUMA和Noxa的表達(圖2)，這些是p53的直接凋亡相關靶點。心肌細胞特異性ASPP1轉基因過表達加重了I/R損傷，表現(xiàn)為梗死面積增加和心功能受損。相反，ASPP1的敲除減輕了心臟I/R損傷。此外，抑制p53顯著減弱了ASPP1在體外和體內的促凋亡活性和有害作用。研究結果表明，干擾ASPP1的表達或ASPP1和p53之間的相互作用以阻斷其核運輸是心臟I/R損傷的重要治療策略。

                                                                                                                圖2 ASPP1對心臟I/R損傷的調控示意圖

3. 細胞凋亡與心肌梗死

盡管醫(yī)學取得了進步，但心肌梗死的長期治療仍然具有挑戰(zhàn)性。組織工程顯示出修復心肌梗死的希望，但植入的復雜性和不確定的結果構成了障礙。microRNAs調節(jié)參與細胞凋亡、血管生成和心肌收縮的基因，使其在長期修復中具有重要價值。南方醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院Xiaozhong Qiu團隊發(fā)現(xiàn)心肌梗死中miR-199a-5p的表達下調^[3]。將miR-199a-5p心肌內注射到雄性大鼠的梗死區(qū)，揭示了其對心臟的雙重保護作用。miR-199a-5p靶向AGTR1，減少心肌梗死后的早期氧化損傷，以及MARK4，MARK4影響長期心肌收縮性并增強心臟功能(圖3)。為了高效且特異性地將miR-199a-5p遞送至缺血心肌組織，他們使用CSTSMLKAC肽構建P-MSN/miR199a-5p-納米顆粒。靜脈注射這些納米顆粒可以減少心肌損傷并保護心臟功能。這項研究結果表明，P-MSN/miR199a-5p納米顆粒通過增強收縮和抗凋亡來修復心肌梗死的有效性。

                                                                                                               圖3 miR199a-5p用于心肌梗死的長期修復

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參考文獻

[1]Mori M, Sakamoto A, Kawakami R, et al. CD163+ Macrophages Induce Endothelial-to-Mesenchymal Transition in Atheroma. Circ Res. 2024;135(2):e4-e23. (IF=16.5)

[2]Yang Y, Zhang Y, Yang J, et al. Interdependent Nuclear Co-Trafficking of ASPP1 and p53 Aggravates Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury. Circ Res. 2023;132(2):208-222. (IF=16.5)

[3]Chen Y, Liu S, Liang Y, et al. Single dose of intravenous miR199a-5p delivery targeting ischemic heart for long-term repair of myocardial infarction. Nat Commun. 2024;15(1):5565. (IF=14.7)