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揭秘細(xì)胞死亡新視角:壞死性凋亡的調(diào)控機(jī)制與潛在醫(yī)療應(yīng)用

以前,人們認(rèn)為凋亡和壞死是兩種不同的細(xì)胞死亡形式,前者受到調(diào)節(jié),后者是偶然的。新的數(shù)據(jù)已經(jīng)反駁了這種觀(guān)點(diǎn),實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持分子調(diào)控并非細(xì)胞凋亡所獨(dú)有,某些形式的壞死還涉及由膜受體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成的調(diào)節(jié)機(jī)制。研究最充分的調(diào)節(jié)性或程序性壞死形式稱(chēng)為壞死性凋亡。壞死性凋亡是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式,嚴(yán)重依賴(lài)于受體相互作用絲氨酸蘇氨酸激酶3(RIPK3)和混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣(MLKL),通常表現(xiàn)為壞死的形態(tài)特征。已經(jīng)表明壞死性凋亡在各種病理生理?xiàng)l件下會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡,包括病毒感染、急性腎損傷和心臟缺血/再灌注。此外,壞死性凋亡在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中也具有重要作用。近期,多篇文獻(xiàn)報(bào)道了壞死性凋亡相關(guān)研究,可能為開(kāi)發(fā)新的壞死性凋亡相關(guān)藥物和療法提供幫助。

1. PARP5A和RNF146相分離可抑制RIPK1依賴(lài)性壞死性凋亡

相分離是介導(dǎo)生物分子凝聚物形成及其功能的重要機(jī)制。壞死性凋亡是由TNFR1下游的RIPK1、RIPK3和MLKL介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡的裂解形式,與許多人類(lèi)疾病有關(guān)。然而,目前尚不清楚壞死性凋亡是否受相分離的調(diào)節(jié)。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)跨學(xué)科研究中心Daichao Xu團(tuán)隊(duì)的研究表明在銜接蛋白TAX1BP1誘導(dǎo)壞死性凋亡和募集后,PARP5A及其結(jié)合伴侶RNF146通過(guò)多價(jià)相互作用形成液體狀凝聚體,對(duì)活化的RIPK1進(jìn)行聚ADP核糖基化(PARylation)和PARylation依賴(lài)性泛素化(PARdU)[1]。他們發(fā)現(xiàn)PARdU主要發(fā)生在RIPK1的K376殘基上,它促進(jìn)激酶激活的RIPK1蛋白酶體降解以抑制壞死性凋亡(圖1)。這些數(shù)據(jù)表明,RIPK1 K376上的PARdU提供了一種替代的細(xì)胞死亡檢查點(diǎn),該檢查點(diǎn)由PARP5A和RNF146對(duì)壞死性凋亡的相分離依賴(lài)性控制介導(dǎo)。

 

                                                                          圖1 RIPK1的K376殘基PARdU,促進(jìn)激酶激活的RIPK1蛋白酶體降解,以控制壞死性凋亡

2. HSPA8通過(guò)抑制和逆轉(zhuǎn)功能性淀粉樣蛋白的形成來(lái)抑制壞死性凋亡

含RHIM基序的淀粉樣蛋白是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最大的功能性淀粉樣蛋白家族,在介導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞壞死性凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用。上海中國(guó)科學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Liming Sun團(tuán)隊(duì)將熱休克蛋白家族A成員8(HSPA8)鑒定為一種新型酶,它直接分解RHIM-淀粉樣蛋白以抑制細(xì)胞和小鼠中的壞死性凋亡信號(hào)傳導(dǎo)[2]。HSPA8通過(guò)疏水性六肽基序N(X1)φ(X3)特異性識(shí)別含有RHIM的蛋白質(zhì)。HSPA8的SBD結(jié)構(gòu)域與含RHIM的蛋白質(zhì)相互作用,阻止鄰近的RHIM單體堆積成功能性纖維;此外,由于NBD結(jié)構(gòu)域通過(guò)ATP水解提供能量,HSPA8將預(yù)先形成的RHIM淀粉樣蛋白分解成非功能性單體(圖2)。利用這種淀粉酶活性,HSPA8逆轉(zhuǎn)了引發(fā)劑RHIM淀粉樣蛋白(由RIP1、ZBP1和TRIF形成),以防止壞死性凋亡的發(fā)生,并逆轉(zhuǎn)了RIP3淀粉樣蛋白,以防止壞死性凋亡的執(zhí)行,從而消除了多水平的RHIM淀粉狀蛋白,有效地防止了自發(fā)性壞死性凋亡激活。

 

                                                                                                                圖2 HSPA8抑制引發(fā)劑RHIM原纖維的形成

3. MLKL聚合誘導(dǎo)的溶酶體膜通透性促進(jìn)壞死性凋亡

MLKL形成淀粉樣聚合物以促進(jìn)壞死性凋亡。然而,這些聚合物觸發(fā)細(xì)胞死亡的機(jī)制尚不清楚。美國(guó)南佛羅里達(dá)大學(xué)莫爾薩尼醫(yī)學(xué)院Zhigao Wang團(tuán)隊(duì)確定在誘導(dǎo)壞死性凋亡的過(guò)程中,活化的MLKL會(huì)轉(zhuǎn)移到溶酶體膜上[3]MLKL的后續(xù)聚合誘導(dǎo)溶酶體聚集和融合,最終導(dǎo)致溶酶體膜通透性(LMP)。這種LMP導(dǎo)致溶酶體內(nèi)容物快速釋放到細(xì)胞質(zhì)中,導(dǎo)致組織蛋白酶水平大幅上升,組織蛋白酶B(CTSB)是隨后細(xì)胞死亡的重要因素,因?yàn)樗懈盍嗽S多對(duì)細(xì)胞存活至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。重要的是,化學(xué)抑制或敲除CTSB可以保護(hù)細(xì)胞免受壞死性凋亡(圖3)。此外,MLKL N-末端結(jié)構(gòu)域(NTD)的誘導(dǎo)聚合也會(huì)觸發(fā)LMP,導(dǎo)致CTSB釋放和隨后的細(xì)胞死亡。這些發(fā)現(xiàn)清楚地確立了MLKL聚合誘導(dǎo)的溶酶體膜通透性(MPI-LMP)在壞死性凋亡過(guò)程中的關(guān)鍵作用。

 

                                                                                           圖3 CTSB的缺失可防止蛋白質(zhì)切割并抑制NTD-DmrB細(xì)胞的壞死性凋亡

 

云克隆不僅可提供多種細(xì)胞死亡(凋亡、自噬、鐵死亡、焦亡)信號(hào)通路相關(guān)產(chǎn)品,包括TNFα、CASP3、CTSK、NFkB、CASP9、Bcl2、BECN1、CTSD、CTSL、ERK1、ERK2等,還具有上述RIPK3、MLKL、PARP5A、TNFR1、HSPA8、CTSB等相關(guān)蛋白檢測(cè)產(chǎn)品,可助力廣大科研工作者進(jìn)行細(xì)胞死亡相關(guān)研究。

 

參考文獻(xiàn)

[1]Hou S, Zhang J, Jiang X, et al. PARP5A and RNF146 phase separation restrains RIPK1-dependent necroptosis. Mol Cell. 2024;84(5):938-954.e8. (IF=14.5)

[2]Wu E, He W, Wu C, et al. HSPA8 acts as an amyloidase to suppress necroptosis by inhibiting and reversing functional amyloid formation. Cell Res. 2023;33(11):851-866. (IF=28.1)

[3]Liu S, Perez P, Sun X, et al. MLKL polymerization-induced lysosomal membrane permeabilization promotes necroptosis. Cell Death Differ. 2024;31(1):40-52. (IF=13.7)