細(xì)胞凋亡歷來(lái)被認(rèn)為是程序性細(xì)胞死亡的唯一形式，而壞死被認(rèn)為是一種不受分子事件調(diào)節(jié)的“意外”死亡類(lèi)型，被認(rèn)為是與凋亡完全相反的細(xì)胞死亡方式。直到壞死性凋亡的發(fā)現(xiàn)，作為一種新的程序性壞死細(xì)胞死亡形式，其機(jī)制與細(xì)胞凋亡相似，形態(tài)與壞死相似。壞死性凋亡在癌癥生物學(xué)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，包括癌癥發(fā)生、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥免疫和癌癥亞型。作為細(xì)胞凋亡和壞死的結(jié)合，壞死性凋亡對(duì)癌癥具有以下雙重作用：一方面，壞死性凋亡途徑的關(guān)鍵介質(zhì)單獨(dú)或聯(lián)合被認(rèn)為可以促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移和癌癥進(jìn)展；然而，另一方面，壞死性凋亡也是一種“故障安全”機(jī)制，在細(xì)胞凋亡受損時(shí)防止腫瘤發(fā)展?？紤]到壞死性凋亡在癌癥生物學(xué)中的關(guān)鍵作用，它成為癌癥治療的新靶點(diǎn)。

1. 壞死性凋亡與乳腺癌

癌基因誘導(dǎo)的復(fù)制應(yīng)激會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性DNA損傷，激活cGAS-STING介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和腫瘤抑制。然而，內(nèi)源性DNA損傷激活cGAS的確切機(jī)制仍然是個(gè)謎。美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校Lineberger綜合癌癥中心Gaorav P. Gupta團(tuán)隊(duì)報(bào)道DNA雙鏈斷裂傳感器MRE11通過(guò)調(diào)節(jié)cGAS激活的關(guān)鍵作用抑制乳腺腫瘤的發(fā)生^[1]。他們發(fā)現(xiàn)，MRE11-RAD50-NBN復(fù)合物與核小體片段的結(jié)合對(duì)于從酸性斑塊介導(dǎo)的隔離中置換cGAS是必要的，這使得它能夠被dsDNA動(dòng)員和激活。因此，MRE11對(duì)于cGAS在致癌應(yīng)激、細(xì)胞質(zhì)dsDNA和電離輻射下的激活至關(guān)重要。此外，MRE11依賴性cGAS激活促進(jìn)ZBP1-RIPK3-MLKL介導(dǎo)的壞死性凋亡(圖1)，這對(duì)抑制致癌增殖和乳腺腫瘤發(fā)生至關(guān)重要。人類(lèi)癌癥三陰性乳腺癌中ZBP1的下調(diào)與基因組不穩(wěn)定性增加、免疫抑制和患者預(yù)后不良有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)MRE11是連接DNA損傷和cGAS激活的關(guān)鍵介質(zhì)，通過(guò)ZBP1依賴性壞死性凋亡導(dǎo)致腫瘤抑制。

                                                                                          圖1 MRE11介導(dǎo)腫瘤發(fā)生過(guò)程中cGAS和ZBP1依賴性壞死性凋亡的激活

2. 壞死性凋亡和胰腺導(dǎo)管腺癌

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是一種毀滅性的癌癥，即使在早期，也由于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而預(yù)后不佳。福建醫(yī)科大學(xué)勝利臨床醫(yī)學(xué)院Shi Chen團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)與非轉(zhuǎn)移性(T1M0)患者相比，早期肝轉(zhuǎn)移T期(T1M1)患者的PDAC中MLKL的表達(dá)升高，壞死性凋亡途徑增強(qiáng)^[2]。從機(jī)制上講，MLKL驅(qū)動(dòng)的壞死性凋亡會(huì)招募巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤CD47的“不吃我”信號(hào)，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞細(xì)胞外陷阱(MET)形成以激活CXCL8。CXCL8進(jìn)一步啟動(dòng)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，上調(diào)ICAM-1表達(dá)以促進(jìn)內(nèi)皮粘附。MET還會(huì)降解細(xì)胞外基質(zhì)，最終支持PDAC肝轉(zhuǎn)移。同時(shí)，靶向壞死性凋亡和CD47可減少體內(nèi)肝轉(zhuǎn)移(圖2)。這些結(jié)果表明壞死性凋亡通過(guò)逃避免疫監(jiān)視促進(jìn)PDAC轉(zhuǎn)移，并表明CD47阻斷聯(lián)合MLKL抑制劑GW806742X可能是一種有前景的新輔助免疫療法，可以克服T1M1困境，恢復(fù)根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。

                                                                                                        圖2 GW聯(lián)合抗CD47抑制T1M1-PDA的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移

3. 壞死性凋亡和肝癌

壞死性凋亡在驅(qū)動(dòng)代謝性肝病方面起主要作用，例如酒精性和非酒精性脂肪性肝炎，這些都是肝細(xì)胞癌發(fā)展的主要原因之一。德國(guó)杜塞爾多夫大學(xué)醫(yī)院胃腸病、肝病和傳染病科Tom Luedde團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種分子開(kāi)關(guān)，促進(jìn)肝細(xì)胞中兩種替代性壞死性凋亡信號(hào)模式之間的重編程，從根本上影響免疫反應(yīng)和肝癌發(fā)生^[3]。肝細(xì)胞中伴隨的壞死體和NF-κB激活，在生理上表達(dá)低濃度的RIPK3，不會(huì)立即導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而是迫使它們進(jìn)入長(zhǎng)時(shí)間的“亞致死”狀態(tài)，膜滲漏，充當(dāng)分泌細(xì)胞，釋放包括CCL20和MCP-1在內(nèi)的特定趨化因子。這引發(fā)了肝細(xì)胞增殖以及原癌單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞簇的激活，從而導(dǎo)致了肝癌的發(fā)生。相比之下，NF-κB信號(hào)失活的肝細(xì)胞中的壞死體激活導(dǎo)致壞死性凋亡的加速執(zhí)行，從而預(yù)防了炎癥和肝癌的發(fā)生(圖3)。一致地，瘤內(nèi)NF-κB壞死性凋亡特征與人類(lèi)肝癌發(fā)生中的不良預(yù)后相關(guān)。因此，這些不同形式的壞死性凋亡之間的藥理學(xué)重編程可能代表一種有前途的對(duì)抗肝細(xì)胞癌的策略。

                                                                                                                  圖3 亞致死性壞死凋亡信號(hào)促進(jìn)炎癥和肝癌

云克隆不僅可提供多種腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，包括腫瘤移植動(dòng)物模型、自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型等，涵蓋常見(jiàn)腫瘤研究。還具有各類(lèi)癌癥細(xì)胞系、癌癥檢測(cè)和壞死性凋亡相關(guān)指標(biāo)及上述cGAS、STING、MRE11、RAD50、NBN、ZBP1、RIPK3、MLKL、ICAM-1、CD47、CXCL8、CCL20、MCP-1等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行細(xì)胞凋亡與癌癥相關(guān)研究。

相關(guān)動(dòng)物模型

皮下成瘤動(dòng)物模型

參考文獻(xiàn)

[1]Cho MG, Kumar RJ, Lin CC, et al. MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis. Nature. 2024;625(7995):585-592. (IF=50.5)

[2]Liao CY, Li G, Kang FP, et al. Necroptosis enhances 'don't eat me' signal and induces macrophage extracellular traps to promote pancreatic cancer liver metastasis. Nat Commun. 2024;15(1):6043. (IF=14.7)

[3]Vucur M, Ghallab A, Schneider AT, et al. Sublethal necroptosis signaling promotes inflammation and liver cancer. Immunity. 2023;56(7):1578-1595.e8. (IF=25.5)