自噬是一個緊密協(xié)調(diào)的過程，它將錯誤折疊的蛋白質、受損或老化的細胞器以及突變的蛋白質隔離在稱為自噬體的雙膜囊泡中，最終與溶酶體融合，導致隔離成分降解。早期研究結果表明自噬在癌癥中具有雙重作用，越來越多的研究有助于加深對自噬影響癌癥發(fā)生和進展的潛在機制的理解。現(xiàn)在人們普遍認為自噬會抑制腫瘤的發(fā)生，但有證據(jù)表明，在已建立的腫瘤中，不受控制的細胞生長和增加的代謝活動需要自噬的支持，從而導致自噬依賴性以維持腫瘤。此外，自噬在腫瘤細胞本身(內(nèi)源性)和周圍基質(外源性)中具有重要功能，這兩者都對腫瘤生長和耐藥性有影響?？傮w而言，自噬的效果似乎取決于腫瘤分期、特定致癌突變和細胞環(huán)境?？紤]到自噬在癌癥生物學中的關鍵作用，它成為癌癥治療的新靶點。

1. 納米受體通過模擬選擇性自噬受體促進突變型p53蛋白降解

在一些癌癥中，突變型p53促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移和耐藥性，靶向蛋白質降解被視為一種有效的治療策略。然而，缺乏特定的自噬受體限制了這一點。廣州南方醫(yī)科大學廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學研究所Longping Wen團合成了模仿選擇性自噬受體的仿生納米受體(NRs)^[1]。NRs既具有靶向所需蛋白質的成分，突變p53結合肽，也具有增強降解的成分，陽離子脂質。多肽可以結合突變型p53，而陽離子脂質同時靶向自噬體并提高自噬體的形成水平，增加突變型p53的降解。NRs在體外和患者來源的異種移植卵巢癌模型中得到了證實(圖1)。這項工作強調(diào)了通過蛋白質降解治療疾病的可能方向。

                                                                                                             圖1 在ES-2卵巢癌模型中，NRs顯著提高化療療效

2. 溶酶體靶向納米粒子聚集逆轉癌癥免疫治療的免疫抑制腫瘤微環(huán)境

納米技術在臨床實踐中證明了其巨大的應用價值。受未降解物質過度積累引起的溶酶體腫脹的啟發(fā)，安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院Qi Liu團隊提出了一種用于癌癥治療的溶酶體靶向聚集納米顆粒(LTANP)^[2]。通過合理設計表面組成、性質和顆粒間相互作用，LTANP在癌癥細胞的溶酶體中實現(xiàn)了有效的腫瘤積聚和選擇性靶向聚集，導致不可恢復的溶酶體腫脹，并最終誘導癌癥細胞的溶酶體膜透化(LMP)。進一步的分析表明，納米粒子聚集介導的LMP可以通過損害自噬溶酶體途徑、引發(fā)強烈的抗腫瘤免疫反應和在黑色素瘤模型中將腫瘤免疫原性從“冷”逆轉為“熱”來有效觸發(fā)免疫原性細胞死亡(ICD)(圖2)。此外，LTANP可以與臨床批準的程序性死亡配體-1(PD-L1)抗體結合，進一步釋放T細胞介導的抗腫瘤免疫，顯著增強抗腫瘤性能，抑制腫瘤復發(fā)和轉移。這項工作展示了合理設計的納米結構在直接對抗癌癥方面的潛力，并為開發(fā)先進的基于納米顆粒的癌癥治療提供了新的見解。

                                                                                                圖2 LTANP靶向溶酶體聚集，誘導LMP和ICD用于癌癥免疫治療

3. 侵襲性淋巴瘤對布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的反應與慢性選擇性自噬相關

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一種侵襲性、高度異質性的癌癥。布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑阻斷B細胞受體(BCR)信號傳導，對依賴慢性活性BCR信號傳導促進致癌NF-κB的DLBCL的某些分子亞型特別有效。DLBCL的MCD基因亞型通常在BCR亞基CD79B和先天免疫適配器MYD88^L265P中發(fā)生突變，對化療有抵抗力，但對BTK抑制劑有異常反應。然而，對BTK抑制劑反應的潛在機制知之甚少。德國法蘭克福歌德大學醫(yī)院Thomas Oellerich團隊發(fā)現(xiàn)MCD DLBCL中存在一種非規(guī)范形式的慢性選擇性自噬，其靶向泛素化的MYD88^L265P，以TBK1依賴的方式降解(圖3)^[3]。MCD腫瘤獲得遺傳和表觀遺傳改變，從而減弱這種自噬性腫瘤抑制途徑。相比之下，BTK抑制劑促進MYD88^L265P的自噬降解，從而解釋了它們在MCD DLBCL中的特殊臨床益處。

                                                                                                        圖3 慢性選擇性自噬調(diào)節(jié)MCD DLBCL中My-T-BCR信號通路

云克隆不僅可提供多種腫瘤實驗動物模型，包括腫瘤移植動物模型、自發(fā)性腫瘤動物模型、誘發(fā)性腫瘤動物模型、腫瘤轉移動物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥細胞系、癌癥檢測和自噬相關指標及上述p53、PD-L1、BTK、TBK1等相關產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行自噬與癌癥相關研究。

參考文獻

[1]Huang X, Cao Z, Qian J, et al. Nanoreceptors promote mutant p53 protein degradation by mimicking selective autophagy receptors. Nat Nanotechnol. 2024;19(4):545-553. (IF=38.1)

[2]Xing Y, Yang J, Peng A, et al. Lysosome Targeted Nanoparticle Aggregation Reverses Immunosuppressive Tumor Microenvironment for Cancer Immunotherapy. Adv Mater. Published online October 2, 2024. (IF=27.4)

[3]Phelan JD, Scheich S, Choi J, et al. Response to Bruton's tyrosine kinase inhibitors in aggressive lymphomas linked to chronic selective autophagy. Cancer Cell. 2024;42(2):238-252.e9. (IF=48.8)