一種新型的細(xì)胞死亡方式——NETosis
什么是NETosis？
NETosis是中性粒細(xì)胞的炎性細(xì)胞死亡方式。活化的中性粒細(xì)胞通過向細(xì)胞外釋放由解聚的染色質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)顆粒蛋白組成的細(xì)胞捕獲網(wǎng)（Neutrophil extracellular traps，NETs），以捕獲和殺死病原體。在NETs形成過程中伴隨著中性粒細(xì)胞的死亡，這種新型的死亡方式不同于細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死，被稱為NETosis。
NETosis發(fā)生機(jī)制
病原體：如細(xì)菌、真菌、病毒；
活化的血小板；
鈣離子載體（CaIono）等
這些誘導(dǎo)物可以促進(jìn)NETosis關(guān)鍵蛋白中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（Neutrophil Elastase，NE）、髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）和肽基精氨酸脫亞氨酶Ⅳ(Peptidearginine Deaminase 4，PAD4)的轉(zhuǎn)錄和翻譯，PAD4入核，核組蛋白被PAD4瓜氨酸化，使染色質(zhì)電荷發(fā)生變化從而促進(jìn)染色質(zhì)解螺旋（圖1）。隨后，核膜和顆粒膜溶解，胞漿中大量抗菌蛋白附著于解聚的染色質(zhì)上形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，最終被釋放到胞外。盡管調(diào)節(jié)NETosis的細(xì)胞信號途徑尚未完全明確，但有研究顯示NETosis的啟動依賴于PAD4的催化。
圖1. NETs的形成過程（圖片來自《Oncogene》）
NETosis與疾病
01
NETs與自生免疫性疾病
02
NETs與血栓形成
血管損傷時，血漿中的血小板、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和凝血蛋白會被迅速激活而產(chǎn)生血栓。隨著血栓堆積越來越多，會阻礙血液循環(huán)，導(dǎo)致器官組織缺血而受損，嚴(yán)重時可致命。過度激活NETs也可引發(fā)血栓形成。NETs可通過不同的機(jī)制促進(jìn)血栓形成，其負(fù)電荷表面能激活凝血內(nèi)源性通路，NETs上的組織因子（Tissue Factor ，TF）可激活凝血外源性通路，而組蛋白Histone可激活血小板，抑制凝血調(diào)節(jié)素，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。
03
NETs與腫瘤
研究發(fā)現(xiàn)，NETs可能以多種方式影響局部癌癥的生長和進(jìn)展。NE等蛋白的釋放可以促進(jìn)腫瘤的生長、發(fā)展和腫瘤細(xì)胞的遷移。血管生成可直接通過IL-8或通過基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix Metalloproteinase 9，MMP9）觸發(fā)的細(xì)胞外基質(zhì)釋放血管內(nèi)皮生長因子來刺激。此外，NETs能補(bǔ)充額外的中性粒細(xì)胞，助長促炎環(huán)境，通過IL-8級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)血管生成和腫瘤生長。
圖2. NETs在腫瘤生長及進(jìn)展中的作用（圖片來自《Oncogene》）
NETosis、鐵死亡、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡的比較
NETosis相關(guān)靶分子
往期回顧